• 补体D因子抑制剂通过可逆性结合D因子发挥作用，抑制D因子对B因子的酶切活化并阻断Bb片段生成，但无法抑制已形成的C3转化酶活性。因此D因子抑制剂单独使用不能完全控制PNH溶血，通常需要与补体C5抑制剂联合使用³。

医脉通：不同补体抑制剂的药理机制差异对治疗PNH的临床疗效有何影响？

C5补体抑制剂通过阻断末端补体通路控制IVH。然而，C5补体抑制剂无法阻断扩增环放大效应，导致补体系统仍可突破药物抑制作用并产生MAC，导致IVH残留。此外，补体扩增环持续产生的C3b在红细胞表面沉积，进一步加剧调理素作用介导的EVH。因此，多数患者接受C5抑制剂治疗后仍存在残留溶血，导致血红蛋白（Hb）水平难以恢复正常，仍存在持续疲劳、输血依赖、并发症等临床挑战¹。

补体B因子抑制剂通过阻断补体旁路途径扩增环放大效应，全面强效控制IVH和EVH。APPOINT和APPLY 4年长期随访研究显示⁴，无论既往是否接受补体C5抑制剂治疗，接受伊普可泮治疗的PNH患者均可长期稳定实现Hb恢复正常并摆脱输血依赖，乳酸脱氢酶（LDH）、绝对网织红细胞计数（ARC）、胆红素等溶血指标恢复正常，疲劳大幅改善至正常，从而回归正常工作与生活。此外，在合并AA、肾损伤等不同类型的PNH患者人群中，研究提示伊普可泮均可实现稳定获益。目前已有多款补体B因子抑制剂获批上市，大幅提升药物可及性，期待后续公布其长期随访结果和不同类型人群中的真实世界研究结果，为PNH患者带来长期稳定获益。

补体D因子抑制剂可阻断C3转化酶形成，但无法抑制已生成C3转化酶活性，导致其对补体扩增环放大效应的抑制作用有限。因此，补体D因子抑制剂单药难以强效控制PNH溶血，临床常规作为C5补体抑制剂的附加疗法³。ALPHA研究显示⁵，在C5补体抑制剂基础上联用D因子抑制剂，Hb水平提升显著优于单用C5补体抑制剂。

C3补体抑制剂理论上可同时抑制MAC介导的IVH和C3b介导的EVH。PRINCE研究显示⁶，对比支持治疗，补体C3抑制剂实现Hb稳定和LDH水平降低的双主要终点。然而，由于机制局限且使用不便，补体C3抑制剂的突破性溶血较严重，一定程度限制了其临床应用，目前尚未在国内获批上市。

考虑到PNH需要长期甚至终身接受补体抑制剂治疗，补体抑制剂的长期药物安全性至关重要。从药学角度看，药物的靶点选择性与长期治疗的安全性密切相关：药物对作用靶点的高选择性有助于减少脱靶效应，从而降低药物长期治疗对重要脏器的毒副反应。以补体B因子抑制剂伊普可泮为例，研究显示，在药物浓度高达100 μM时，伊普可泮对补体D因子无脱靶效应。同时，在针对41种蛋白酶和110种酶、受体、离子通道等广泛靶点开展的靶点选择性研究中，伊普可泮同样也未见脱靶效应⁷。因此可以说，伊普可泮是一种经过严格验证的高选择性的补体B因子抑制剂，脱靶效应小，这有助于提高长期治疗的安全性，减少药物脱靶对肝脏、心脏、肾脏等重要器官的影响。6年长期随访研究数据提示，伊普可泮治疗PNH的长期安全性和耐受性良好，说明书显示伊普可泮的肝酶升高风险低于其他补体B因子抑制剂药物，为PNH长程管理提供了安心选择。