急性胰腺炎发病率逐年升高，其病因谱在诊疗技术迭代与人群代谢特征变迁的双重驱动下正经历深刻演变。除胆石症、酒精等传统诱因外，代谢紊乱、药物、遗传及感染等因素的致病占比日益上升。尤其值得关注的是，高甘油三酯血症性急性胰腺炎在我国的快速攀升，正重塑临床对病因构成的既有认知。本文结合国内外研究进展，系统综述急性胰腺炎病因谱的动态演变特征，重点剖析隐匿性胆道病变、代谢异常等因素在急性胰腺炎发生发展中的作用机制，以期为临床优化急性胰腺炎病因溯源路径及个体化防治策略提供循证依据。

急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）是消化系统常见的急腹症之一，近年来其发病率呈持续上升趋势。随着影像学及实验室诊断技术的不断进步，以及人群生活方式和代谢特征的变化，AP的病因谱发生了显著演变。除传统认知中的胆石症和酒精相关因素外，代谢异常、药物及医源性因素、感染、遗传易感性及功能性疾病等在AP发病中的作用逐渐受到关注。尤其在我国，高甘油三酯血症相关AP的比例快速上升，对传统病因认知体系提出了新的挑战。本文结合近期国内外研究进展，系统综述AP病因学特征的演变趋势，重点分析隐匿性胆源性病变、代谢性因素、药物及医源性因素等在AP发生发展中的作用，以期为AP的精准诊断与个体化防治提供参考。

一、胆源性因素：从显性结石到隐匿胆道病变的认知深化

胆源性因素长期以来被认为是AP最主要的病因类型之一，占全部AP病例的30%～50%。传统观点认为，胆石症及胆道梗阻是导致胆源性AP的核心机制。然而，随着影像学和内镜技术的发展，越来越多研究发现，相当一部分特发性急性胰腺炎（idiopathic acute pancreatitis， IAP）患者实际存在隐匿性胆道病变。

1.微结石与胆泥的临床意义：微结石（microlithiasis）通常指直径<5 mm的胆固醇结晶、胆泥或微小结石。多项前瞻性研究表明，既往诊断为IAP的患者中，60%～70%可通过进一步检查发现微结石或胆泥。经腹超声对微结石的检出率有限，灵敏度通常不足40%，而超声内镜（endoscopic ultrasonography， EUS）则具有明显优势，灵敏度可达85%～95%。微结石不仅可引起胆胰管短暂梗阻，还可通过诱发胆汁反流、增加胰管内压而促进胰腺局部炎症反应，从而显著提高复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis， RAP）的发生风险。因此，现行指南普遍建议，对于反复发作的IAP患者应积极行EUS评估胆源性病因，并在明确指征后尽早实施胆囊切除术。

2.解剖及功能性胆道异常：壶腹部周围憩室（periampullary diverticulum， PAD）在老年人群中较为常见，其可通过机械压迫胆胰管末端或改变局部解剖结构，诱发胆汁及十二指肠内容物反流，从而增加AP的发生风险。Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction， SOD）在AP病因学中的地位亦日益受到重视。罗马Ⅳ标准发布后，其诊断更加谨慎，强调应综合临床表现、实验室指标及动力学测压结果，而非单纯依据影像学改变。

二、代谢性因素：重塑中国AP病因谱的关键变量

1.高甘油三酯血症相关急性胰腺炎（hypertriglyceridemia⁃acute pancreatitis， HTG⁃AP）：伴随我国经济高速发展与居民生活方式的深刻变革，高甘油三酯血症已从AP的相对少见病因，迅速演变为驱动其发病率增长的核心因素。一项多中心队列研究显示，全球范围内HTG⁃AP的汇总构成比为11.6%，但存在显著的地域差异：东方国家为16.3%，而西方国家仅为5.4%（P<0.01）。在中国多中心队列中，HTG⁃AP构成比达35.9%，其死亡率约为其他病因AP的2.77倍（95%CI 1.60～4.81）。上述数据表明，HTG⁃AP在亚洲及我国人群中的疾病负担远高于西方国家，且呈持续上升趋势，这一变化与我国人群代谢综合征患病率增高、饮食结构改变及肥胖率上升密切相关。进一步研究发现，当甘油三酯（triglyceride， TG）水平超过11.3 mmol/L时，AP的发病风险呈指数级增加，且TG水平与病情严重程度呈正相关。对于持续重度HTG（TG>20 mmol/L）患者，不仅AP的复发率显著升高，其进展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）的风险也明显增加。

在预后评估方面，多项研究显示， BISAP、Ranson、改良CT严重指数（modified computed tomography severity index，MCTSI）及APACHEⅡ评分对HTG⁃AP患者发生的SAP、并发症及死亡风险均具有良好的预测价值。当Ranson评分≥3分、APACHEⅡ评分≥8分或BISAP评分≥3分时，HTG⁃AP进展为SAP的风险增加2～3倍。此外，TG水平本身亦是重要的预后因子：入院时TG>20 mmol/L、48 h内TG清除率<50%，均提示预后不良。在影像学方面，CT严重指数（computed tomography severity index， CTSI）评分≥4分在HTG⁃AP患者中更为常见，反映其胰腺坏死及胰周渗出范围更广。相较于其他病因的AP，HTG⁃AP患者发生SAP、多器官功能障碍（multipleorgan dysfunction syndrome， MODS）及急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的风险显著升高。一项纳入730例AP患者的回顾性研究显示，HTG⁃AP组ARDS（38.0%比30.6%，P=0.039）、急性肾损伤（acute kidney injury， AKI；34.4%比21.4%，P<0.001）及MODS（29.8%比22.6%，P=0.032）的发生率均显著高于胆源性AP组；多因素回归分析进一步证实HTG⁃AP是AKI发生的独立危险因素。HTG⁃AP患者更易出现早期持续性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF），其入院24 h内Marshall评分≥2分或SOFA评分升高速率显著快于其他病因患者。在器官损伤特征方面，HTG⁃AP合并ARDS时氧合指数（PaO₂/FiO₂）常显著降低；合并AKI时血肌酐水平升高更为显著，且需肾脏替代治疗的比例更高；合并循环衰竭时对血管活性药物的依赖性更强，休克纠正时间更长。这种“代谢⁃炎症⁃器官损伤”的级联放大效应使得HTG⁃AP不仅是一项病因学诊断，更是预后不良的重要预警信号，对临床早期识别与积极干预提出了更高要求 。

2.妊娠期AP：妊娠期AP总体发病率较低，但母婴病死率较高。研究表明，妊娠晚期雌激素水平升高可显著影响脂代谢，诱发极重度高甘油三酯血症，是妊娠期AP的重要机制之一。近年来，临床管理理念已逐步由围产期被动救治转向孕前主动筛查，强调对有高脂血症史及多囊卵巢综合征的育龄女性开展精准风险分层，以期早期识别并有效控制上述致病因素。

三、酒精及吸烟因素：从剂量依赖到协同损伤机制

在我国，酒精性AP的流行病学特征与西方国家呈现出显著的“表型差异”。与西方多见于长期酗酒者的“慢性蓄积型”发病模式不同，我国患者多表现为社交性饮酒或节假日期间的“短时突击性暴饮”（binge drinking）。这种摄入模式可引发更剧烈的病理生理级联反应，且常与吸烟、高脂饮食形成“毒性协同”效应，显著恶化患者预后。基础研究表明，急性乙醇负荷可诱导胰腺腺泡细胞钙稳态紊乱，并在高脂饮食背景下加重胰腺分泌负荷，从而触发急性炎症反应。

吸烟被证实是AP复发及慢性化进展的重要独立危险因素。近5年流行病学研究显示，吸烟的酒精性AP患者复发风险显著高于非吸烟者，提示临床干预中应同时强调戒酒与戒烟。吸烟通过损伤CFTR通道和激活纤维化通路，不仅放大了酒精的毒性，更独立地加速了胰腺功能的衰竭。因此，“戒烟联合戒酒”的双重干预，是阻断酒精性AP患者向慢性胰腺炎进展的关键措施。

四、药物及医源性因素：新型治疗背景下的风险识别

1.胰高血糖素样肽⁃1受体激动剂（glucagon⁃like peptide⁃1 receptor agonist，GLP⁃1RA）相关胰腺炎：随着GLP⁃1RA在糖尿病及体重管理中的广泛应用，其与AP相关性的讨论逐渐增多。尽管随机对照试验未显示明确的总体风险增加，但多项真实世界研究提示，对于既往存在胆石症或胆道疾病的肥胖患者，GLP⁃1RA可能通过抑制胆囊收缩、延缓胆汁排空，间接增加AP风险。目前认为，GLP⁃1RA相关AP的总体发生率较低，安全性总体可控；然而，在合并胆道疾病这一特定背景下，药物引起的胆囊排空延迟可能成为AP的诱发因素。未来临床研究需从单纯关注“胰腺本身”，转向关注“胆⁃胰轴”的整体安全性，以实现更精准的获益⁃风险评估。

2.免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关胰腺炎：ICIs（如CTLA⁃4、PD⁃1/PD⁃L1）可诱发免疫相关性胰腺炎，其临床特点为影像学表现非典型，主要包括两种特殊形态：类自身免疫性胰腺炎形态，以及局灶性肿块伴“假性进展”表现，必要时需行EUS⁃FNA以明确鉴别诊断。同时，该类患者常出现血清胰酶水平与临床症状不完全一致的“临床⁃生物化学⁃影像”分离现象，易导致漏诊或误诊。

ICIs诱发的免疫性胰腺损伤本质上是系统性自身免疫病在胰腺局部的表现。临床医师需警惕其“酶高症轻”的特征，既要避免因无症状的酶学升高而过度中断抗肿瘤治疗，也应对影像上的“假性肿瘤”表现保持敏感。

3. ERCP术后胰腺炎（post⁃ERCP pancreatitis， PEP）：PEP仍是内镜操作相关的主要并发症。在患者自身易感性方面，传统高危因素包括女性、年轻、SOD及既往PEP史等。此外，遗传易感性亦发挥重要作用，携带SPINK1或CFTR基因变异的个体，即便在标准操作下，部分低危患者仍会发生严重PEP。在操作相关病因方面，“困难插管”的定义已被国际共识进一步量化和规范。最新的欧洲胃肠内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy， ESGE）指南强调，“5⁃5⁃1”标准（尝试时间>5 min、尝试次数>5次、导丝误入胰管>1次）是界定高风险操作的核心阈值。研究证实，随着尝试次数的线性增加，乳头水肿风险呈指数级上升。同时电刀热力损伤也被认为是术后迟发性胰腺炎的潜在诱因。现代预防策略基于术前风险分层与多模式联合干预。对高危患者，直肠给予非甾体抗炎药（non⁃steroidal anti⁃inflammatory drugs， NSAIDs）已成为标准预防措施，常与充分水化联合应用。对于因技术困难等原因导致的极高风险情况，预防性放置胰管支架可作为有效的机械引流手段，进一步显著降低PEP发生率，是精准预防策略的关键组成部分。

五、感染及遗传因素的新进展

新型冠状病毒可通过血管紧张素转化酶2受体直接侵袭胰腺组织。新冠疫情期间，部分无传统危险因素的AP病例明显增多，为病毒相关胰腺炎的研究提供了新的临床证据。

近年来，遗传易感性在AP发病机制中的作用日益受到重视。遗传学研究显示，PRSS1、SPINK1、CFTR及CTRC等关键基因突变在复发性及青年起病（<25岁）的AP患者中具有重要致病作用，且在成人散发病例中亦存在一定比例的遗传易感性。其中，PRSS1基因突变（如R122H、N29I）是遗传性胰腺炎的核心致病基因，呈常染色体显性遗传，外显率为40%～93%；SPINK1基因突变（如N34S）作为重要的修饰基因，可显著增加AP易感性及复发风险；CFTR基因突变不仅与囊性纤维化相关胰腺炎密切相关，在特发性胰腺炎及PEP中亦发挥重要作用；CTRC基因突变则通过影响胰蛋白酶原降解参与AP发病。此外，CASR、CLDN2等基因的变异亦被证实与AP的遗传易感性相关。基于上述遗传学证据，建议对年轻发病（<25岁）、复发性AP及有慢性胰腺炎家族史的患者进行系统的基因检测，以筛查上述关键基因的致病性突变。其临床意义具有双重性：其一，明确AP的根本病因，实现从“特发性”向“遗传性”的精准分型；其二，进行远期风险分层。相关研究强调，部分遗传性胰腺炎相关基因突变（如PRSS1突变）亦是胰腺癌的高危风险因素，携带者终生癌变风险显著升高。因此，基因检测不仅为遗传咨询提供了依据，也为制定个体化的癌症监测策略（如定期增强CT或MRI及超声内镜随访）奠定了分子生物学基础。

六、IAP的系统化溯源策略

尽管诊断手段不断进步，IAP仍占全部AP病例的10%～30%。其中，自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis， AIP）是典型代表，临床上可表现为急性水肿样发作，若仅依赖常规影像学极易被误诊。国际共识强调，对于具有可疑临床特征的IAP患者，应常规进行血清IgG4检测，并结合动态影像学评估以提高AIP的检出率。此外，近年来研究提示，昼夜节律紊乱及心理应激可能通过影响胰腺微循环和炎症阈值参与AP的发生发展。

目前常采用以常规检查、高阶影像学及分子检测为核心的“三阶梯漏斗式”病因溯源路径。第一阶梯为基础筛查，旨在排除常见病因。若无阳性发现，则进入第二阶梯，此时EUS和磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography， MRCP）成为关键。多项研究证实，EUS对微结石、胆泥及胰腺分裂等隐匿性病因具有极高灵敏度，可为超过半数的初诊IAP患者明确病因。对于经过前两阶梯筛查仍病因不明，特别是年轻、有家族史或反复发作的患者，则应进入第三阶梯，即分子遗传学检测。通过对SPINK1、CFTR及CTRC等基因进行靶向测序，可有效识别具有遗传易感性的个体，为后续遗传咨询与长期管理提供依据。通过上述系统化路径，可显著降低IAP的比例，提高AP病因学诊断的准确性。

综上所述，AP的病因学特征已发生深刻演变，从传统以胆源性、酒精性因素为主，转变为涵盖代谢异常、遗传易感性、药物及医源性因素在内的多维格局。对隐匿性病变的认知不断深化，建议对IAP采取“三阶梯式”系统溯源策略。未来，AP的研究与防治将迈向精准化与预防为主的新阶段。通过阐明关键分子机制、开发靶向药物，并建立覆盖筛查、诊疗及康复的全周期、多学科管理体系，有望最终实现对AP的个体化精准防治。