自2014年4月至2025年6月期间，本研究回顾性纳入了473例接受一线奥希替尼单药治疗的≥18岁的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者。所有患者均须在治疗基线时，依据各研究中心的本地标准，通过下一代测序（NGS）完成EGFR扩增状态的评估检测，EGFR扩增定义为拷贝数≥6。相关临床及分子数据由经过培训的医生通过回顾性查阅病历进行手动收集。本研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。此外，研究还进行了多项亚组分析，以进一步探索EGFR突变类型、TP53共突变状态以及EGFR扩增病例中的拷贝数水平等，对ORR、PFS和OS的影响。

结果显示，在所有患者中，EGFR扩增检出率为17.1%（81/473），中位拷贝数为15.0。分析显示，EGFR扩增的发生率与EGFR突变亚型（19Del vs. L858R）无显著相关性，但与TP53共突变状态相关：携带TP53共突变患者中EGFR扩增更为常见（24% vs. 9%，P＜0.0001），且在EGFR扩增患者中，携带TP53共突变患者的EGFR基因拷贝数显著低于TP53野生型患者（14.0 vs. 22.5，P=0.04）。此外，在基线转移模式方面，与无EGFR扩增患者相比，合并EGFR扩增患者表现出更强的侵袭性，更常出现脑转移（50.6% vs. 34.3%）、肝转移（25.9% vs. 13.5%）及骨转移（65.4% vs. 51.3%），两组间胸膜转移率无显著差异。除上述分子与转移特征外，两组患者在年龄、性别、ECOG评分及吸烟史等基线临床特征上分布均衡，无统计学差异。

在临床结局方面，截至中位随访47.1个月，相较于非扩增组，扩增组的PFS（11.6个月 vs. 19.0个月，HR=1.77，P＜0.0001）和OS（34.0个月 vs. 40.1个月，HR=1.40，P=0.040）均显著缩短。多变量分析证实，EGFR扩增是PFS的独立预测因素。亚组分析进一步揭示，在19Del突变患者中，与非扩增组相比，扩增组的PFS（14.2 vs. 20.2个月，HR=2.01，P=0.0001）和OS（35.4 vs 44.9个月，HR=1.56，P=0.044）均显著缩短，而在L858R突变患者中均未观察到显著差异，提示EGFR扩增对奥希替尼疗效的影响主要体现在19Del亚型中。

图.不同EGFR扩增状态患者的中位PFS（左）和中位OS（右）结果¹

本研究聚焦EGFR突变（Ex19del/L858R）合并EGFR扩增的晚期NSCLC亚群，为临床精准决策提供了重要依据。临床中，约六分之一的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者同时存在EGFR扩增，且这一特征与一线奥希替尼单药治疗的生存获益呈负相关。这种负面预后效应在19Del亚型、高EGFR拷贝数以及扩增主要来源于突变等位基因的病例中尤为明显。此外，基线EGFR扩增患者可能存在更高的疾病负担，例如相较于未合并扩增的患者脑转移、肝转移等发生率更高，同时，在疾病进展时更易出现MET改变等获得性耐药机制。该研究提示，EGFR扩增是不良预后因子，也为未来进一步在前瞻性研究中探索其作为疗效预测的生物标志物指导治疗选择提供了更充分的理由¹。

事实上，随着对EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC分子图谱认知的不断深入，单纯依赖EGFR-TKI单药治疗在部分预后不良亚群中“未满足的治疗需求”日益凸显。为了应对这一挑战，联合强化治疗策略应运而生，并迅速成为研究热点。FLAURA2研究作为全球首个探讨三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床研究，结果显示，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组显著延长了患者的中位PFS（PFS，25.5个月 vs 16.7个月；HR=0.62，P<0.001）和中位OS（OS，47.5个月 vs 37.6个月，HR=0.77，P=0.02）；安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为55%和13%，未发现新的安全性信号，整体安全性可控^2,3。与此同时，III期AENEAS2研究探讨了阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性，结果表明，相比阿美替尼单药组，阿美替尼联合化疗显著改善了患者的中位PFS（28.个月 vs. 18.9个月，HR=0.47，P＜0.0001），OS尚未成熟，整体安全性可控⁴，为靶化联合策略在EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的应用提供了更多循证依据。此外，III期MARIPOSA研究探索了靶向联合双特异性抗体的治疗模式，证实埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于奥希替尼单药在PFS和OS上均展现出优势，且安全可控^5,6。基于上述突破性证据，EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的治疗已然迈入“单药与联合并重”的新时代。

图.FLAURA2研究的中位OS结果³

面对日益多元化的治疗策略，临床决策的重心逐步从“有药可用”转向“如何实现精准个体化用药”。对于伴有脑转移、TP53共突变以及ctDNA持续阳性等高危特征的患者群体，早期识别并采用联合强化治疗策略，或是实现生存获益更大化的重要路径。目前，多项研究已在相关领域取得重要进展。

脑转移人群

FLAURA2研究的预设亚组分析显示，在全分析集中，奥希替尼联合化疗组实现中枢神经系统（CNS）完全缓解（CR）的患者比例在数值上高于奥希替尼单药组（59% vs. 43%）；在基线伴有可测量CNS病灶的患者中，联合治疗组中48%的患者达到了CNS CR，而单药组中为16%⁷。生存获益方面，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药，可将患者的中位OS从29.7个月延长至40.9个月（HR=0.72，95%CI：0.52-0.99），3年OS率也实现提升（57% vs. 40%），展现出了具有临床意义的生存获益趋势⁸。同时，MARIPOSA研究也证实，埃万妥单抗联合兰泽替尼同样能为脑转移患者带来良好的生存获益，丰富了临床治疗选择。

TP53共突变人群

FLAURA2研究亚组分析显示，在EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC患者中，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗展现出OS的获益趋势（51.1个月 vs. 43.1个月，HR=0.71，95% CI：0.40-1.27）⁸；ACROSS2研究也证实，阿美替尼联合化疗可为EGFR突变合并抑癌基因（含TP53）突变的患者带来PFS获益⁹。值得一提的是，全球首个聚焦EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC人群的前瞻性、III期TOP研究，进一步证实一线奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药显著延长了中位PFS（34.0个月 vs. 15.6个月，HR=0.44，95% CI：0.32-0.60，p<0.001），两组≥3级TRAE发生率分别为62.4%和14.9%，未发现新的安全性信号¹⁰。

ctDNA持续阳性人群

FLAURA2研究的探索性分析显示，针对治疗第3周ctDNA持续阳性的患者，联合治疗组的PFS较奥希替尼单药组呈现出获益趋势（19.6个月 vs. 11.1个月，HR=0.62，95%CI：0.33-1.14）¹¹。前瞻性、Ⅱ期FLAME研究进一步聚焦奥希替尼一线单药治疗3周时ctDNA EGFR突变持续阳性的高危患者，头对头比较了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗的疗效，结果显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药，可显著改善治疗3周时ctDNA持续阳性患者的中位PFS（23.1个月 vs. 12.7个月，HR=0.54，P=0.028）¹²。

综上所述，现有循证医学证据已为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC向“分子分层的精准治疗”转变奠定了坚实基础。展望未来，临床仍需开展更多前瞻性研究，系统阐明EGFR扩增等生物标志物的预测价值，以优化一线治疗决策路径，最终助力实现更精准、个体化的临床获益。