慢性疼痛通常指持续或反复发作3个月以上的疼痛，世界卫生组织已将其列为一种疾病。目前全球范围内的调查数据显示，慢性疼痛的患病率在11%～40%。此类疼痛不仅严重影响病人的日常生活，还常引起睡眠障碍、焦虑或抑郁等心理困扰，同时也给家庭和社会带来沉重的经济负担。目前常用的一线药物仍存在诸多不良反应：如阿片类药物容易使病人产生成瘾和耐受，且存在抑制呼吸风险；离子通道调节剂和抗抑郁药容易引起头晕、嗜睡等不良反应；非甾体抗炎药长期使用还可能影响胃肠道、心血管和肾脏功能。因此，探索新的镇痛靶点、研发新型镇痛药物是治疗慢性疼痛的重要研究方向。

G蛋白偶联受体 (GPCRs) 是人体中最主要的膜蛋白受体家族之一，由 7个跨膜α螺旋结构构成。GPCRs被配体激活后，主要通过偶联并激活异源三聚体 G 蛋白，(Gαβγ)，进而启动 cAMP PKA、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、IP3-Ca²⁺ 等多条信号通路。研究表明，GPCRs 参与外周感觉神经元、脊髓及大脑高级痛觉调控脑区等多个层面的痛觉信息的调控。多个 GPCRs家族成员的功能异常已被证实是介导慢性疼痛痛觉过敏的关键因素，其典型代表包括经典镇痛靶点阿片受体、参与痛觉敏化的速激肽受体与蛋白酶激活受体，以及驱动神经-免疫相互作用的 CXCL3/CXCR2 等趋化因子/趋化因子受体。GPCRs 家族成员在痛觉调控中的相关特性为慢性疼痛的机制研究与药物研发提供了重要理论依据。

在 GPCRs 超家族中，存在一类“孤儿 GPCRs” (PCRs)，因其内源性配体至今尚未明确而得名。尽管大量 oGPCRs的生理、病理功能仍不清楚，部分受体在慢性疼痛调控过程中的关键作用已逐步被揭示。例如，GPR83 在弗氏完全佐剂 (CFA) 诱导的小鼠炎性疼痛模型和紫杉醇诱导的小鼠化疗痛模型的背根神经节 (DRG)中表达上调，敲除 GPR83 后可显著降低两种模型小鼠的机械痛敏、热痛敏与冷痛敏；GPR84 在小鼠慢性坐骨神经缩窄性损伤 (CCI) 模型的脊髓中表达显著上调，GPR84 可通过结合接头蛋白 DOK3 激活小胶质细胞、促进炎症因子释放，进而介导 CCI 模型小鼠的机械痛敏与热痛敏；GPR183 在大鼠 CCI 模型的脊髓中表达上调，鞘内注射相关拮抗剂可缓解疼痛超敏反应。此外，GPR34、GPR37、GPR65、GPR85、GPR132、GPR160、GPR171、GPR177 等多种孤儿受体也被证实可以通过调节神经元兴奋性、调控胶质细胞活化等方式参与慢性疼痛的痛觉敏化过程。G蛋白偶联受体 151 (GPR151) 作为 oGPCR 的一种，在缰核、脊髓、DRG、三叉神经节 (TG) 等痛觉调控关键区域中存在表达。其在小鼠脊神经结扎 (SNL) 模型、CCI模型、眶下神经部分切断术 (pIONT) 模型等慢性疼痛模型中对疼痛的调节作用和相关分子机制已经被逐步揭示。除了目前已报道的几种疼痛模型外，GPR151是否在其他的神经病理性疼痛或炎性疼痛模型中发挥作用尚不清楚。

本文系统梳理 GPR151 在多种慢性疼痛模型中的作用与机制，明确该受体作为镇痛靶点的可行性与潜在价值，并通过分析当前研究中存在的争议与难点，为未来进一步探索 GPR151 的功能、开发靶向 GPR151 的慢性疼痛治疗药物提供思路。

GPR151 在 2003年因其与甘丙肽受体 (GALRs) 的同源性被首次识别，属于视紫红质样家族成员。GPR151 位于人类染色体 5q32区域，此基因组区段涵盖多个与疾病发病相关联的基因位点，主要包括精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症等。从结构上看，GPR151 编码一个典型的A类 GPCRs，其编码的蛋白具有 GPCRs家族的经典特征：7个跨膜α螺旋结构域 (7TM)、1个胞外N末端、3个胞外环 (ECLs)、3个胞内环 (ICLs) 和1个胞内C末端。

正常生理状态下，GPR151 在神经系统多个部位存在表达。在中枢神经系统，GPR151 在人类和小鼠大脑内的表达高度集中于缰核（特别是外侧缰核）；此外，在丘脑区域的室旁核、连合核、菱形核、中央外侧核和束旁核内也可检测到低水平的GPR151 表达。在脊髓，GPR151 在小鼠脊髓背角I-IV 层的兴奋性和抑制性神经元中均有表达。在周围神经系统，GPR151 在小鼠的 DRG、TG 的神经元细胞内被检测到。

近年来，多种神经病理性疼痛模型的研究证实：GPR151 对神经病理性疼痛的产生与发展具有重要调控作用。在小鼠 SNL 模型中，GPR151 在脊髓背角神经元中表达增加，GPR151 突变或抑制减轻了 SNL 引起的神经病理性疼痛。在此过程中，SNL 造模引起的 GPR151 表达增加受 DNA 甲基转移酶 3B (DNMT3B) 介导的 DNA 去甲基化和 Krüppel 样因子 5 (KLF5) 介导的转录激活的调节：SNL 诱导DNMT3B 的表达降低，进而引起 GPR151 基因启动子区域的 CpG 岛去甲基化，促进转录因子 KLF5与 GPR151 启动子结合，进一步增加 GPR151 在脊髓神经元中的表达。增加的 GPR151 提高了包括 C-X-C 基序趋化因子 13 (CXCL13)、集落刺激因子 2 受体 β 亚基 (CSF2RB)、白细胞介素-1β (IL-1β)、Toll样受体 2 (TLR2) 在内的多种疼痛相关基因的表达，尤其是 MAPK 信号通路相关基因的表达，继而促进神经病理性疼痛的发生发展。

在小鼠 CCI 模型中，GPR151 在 DRG 神经元中的表达显著上调。条件性敲除 DRG 伤害性神经元中的 GPR151，可抑制神经元过度兴奋和集落刺激因子 1 (CSF1) 介导的脊髓小胶质细胞激活，从而显著减轻 CCI 诱导的痛敏行为。同时，在 CCI 造模后的 DRG 伤害感受性神经元中，GPR151与嘌呤能受体P2X3 (P2X3) 偶联。P2X3 作为一种三磷酸腺苷 (ATP) 门控离子通道，它可以介导 Ca²⁺ 浓度升高并增强 DRG 神经元兴奋性，继而影响疼痛信号传递和痛觉敏化。条件性敲除 DRG 中 GPR151 可以抑制 P2X3 受体功能，进而降低异常升高的 Ca²⁺ 浓度、逆转 CSF1 表达上调与小胶质细胞增殖，并最终缓解疼痛敏化行为。上述研究结果表明，DRG 中的 GPR151 可通过与P2X3 离子通道偶联并激活脊髓小胶质细胞来调节神经病理性疼痛。

在小鼠 pIONT 造模之后，GPR151 在 TG 的小直径感觉神经元中上调。全身性敲除 GPR151 的小鼠不仅显著降低了痛觉过敏，而且降低了 pIONT造模诱导的神经炎症相关基因的表达（包括趋化因子 CCL5、CCL7、CXCL9、CXCL10 等）。 进一步研究证明，GPR151 通过与 Gαi 蛋白结合、激活 Gβγ/ERK 来驱动 pIONT 造模后的相关痛觉敏化与神经炎症。

尽管多项研究证实 GPR151 参与多种神经病理性疼痛，但也有研究报道了不一致的结果。例如，在小鼠坐骨神经分支选择性损伤 (SNI) 模型中，虽然 DRG 中 GPR151 的表达上调，但全身性敲除GPR151并不能缓解小鼠的痛敏行为。相比之下，条件性敲除 DRG 中的 GPR151 显著缓解 CCI 模型小鼠的痛觉敏化。造成上述差异的原因可能包括：一方面，基因敲除策略的不同可能导致表型差异，例如全身性基因敲除小鼠可能因发育代偿而出现其他基因的功能替代；另一方面，动物模型本身也存在差异，研究表明 CCI 与 SNI 造模 3 周后，DRG 中差异表达基因的谱系存在显著不同。上述结果提示，在未来靶向 GPR151 的药物临床试验中，不应笼统地纳入所有类型的神经病理性疼痛病人，而应在深入理解其作用机制的基础上，筛选合适的病人群体，从而降低因疼痛类型异质性带来的失败风险。

在炎性疼痛领域，与 GPR151 有关的相关研究仍较少。目前仅有一项研究提示其参与肺部炎性信号传递：小鼠经鼻腔给予脂多糖 (LPS) 3 天后，通过荧光逆行示踪（Fast Blue 标记）结合流式分选及 RNA 测序发现，支配肺部的颈静脉-迷走神经结状神经节复合体 (JNC) 神经元中 GPR151 的 mRNA 表达显著上调，激活转录因子 3 (Atf3)、小脯氨酸丰富蛋白 1A (Sprr1a)、胆囊收缩素 B 受体 (CCKBR) 等与疼痛相关的基因的表达也同步上调，提示其可能通过调控 JNC 神经元兴奋性参与肺部炎性疼痛相关信号传递 [28]。然而，对于足底、关节、皮肤炎症等临床更为常见的外周慢性炎性疼痛，GPR151 是否发挥类似作用仍未见报道。

值得注意的是，GPR151属于 A 类视紫红质样oGPCRs 家族的一员。该家族已有多个成员被证实直接参与外周慢性炎性疼痛调控：GPR65 可通过感知关节酸性微环境调控滑膜炎症与关节炎性疼痛的痛觉敏化；GPR37 在 CFA 诱导的小鼠足底炎性疼痛模型中表达异常，可通过调控巨噬细胞极化与炎症消散进程影响痛觉敏化，在足底炎性痛与感染性炎症疼痛中均发挥痛觉调控作用。这表明该类oGPCRs 在外周慢性炎性疼痛的痛敏调控中具有重要作用，提示 GPR151 在这些典型外周慢性炎性疼痛的发展过程中可能也具有一定的影响，有待后续进一步研究。GPR151 在不同类型慢性疼痛中的作用机制总结如表 1 所示。

表1 GPR151 在不同类型慢性疼痛中的作用机制

尽管 GPR151 的内源性配体尚未明确，但其作为 GPCR 参与疼痛调控的下游分子机制正在逐渐被揭示。GPR151 参与不同神经病理性疼痛调控的下游分子机制见图1。

图1 GPR151 参与不同神经病理性疼痛调控的下游分子机制

GPR151 已被证实主要与 Gα (i/o) 蛋白偶联。在缰核神经元中，GPR151 与 Gαo1 亚基结合，进而抑制腺苷酸环化酶 (AC) 活性，降低细胞内环磷酸腺苷 (cAMP) 水平、降低 cAMP 介导的突触递质释放概率从而调控突触可塑性，最终影响机体对尼古丁的行为敏感性与成瘾相关反应 [8]。

在神经病理性疼痛中，pIONT 模型和 SNL 模型的相关实验证实 GPR151 与 Gαi 蛋白偶联，并通过释放 Gβγ 二聚体激活下游的 ERK1/2（MAPK 家族成员）信号通路。抑制 GPR151 可显著降低磷酸化 ERK 的水平，减少促炎因子基因（包括CXCL9、CXCL10、CXCL13 等趋化因子，CSF2RB、GPR84、TLR2 等炎症相关受体蛋白）的表达、增加镇痛分子的基因（包括 G 蛋白偶联受体激酶GRK2、磷酸酶 DUSP6、信号调节蛋白 ARRB2、阿片受体 OPRM1 等镇痛分子）的表达；外源性抑制ERK 通路也可阻断 GPR151 过表达所引发的痛觉过敏。此外，ERK 通路可磷酸化多种底物（离子通道、转录因子 CREB 等），从而在短期（如调节通道活性）和长期（如改变基因表达）水平调控神经元的可塑性和兴奋性。上述研究表明 Gi 蛋白-Gβγ-ERK 的信号传导途径是 GPR151 介导疼痛的关键信号轴。

在脊髓、DRG 和 TG 中，激活 GPR151 能增强伤害性感觉神经元的兴奋性，这一过程与其调控膜离子通道的功能密切相关。研究证实，在 CCI模型中，GPR151 和 P2X3 受体形成蛋白复合物，从而增强 P2X3 受体对 ATP 的敏感性，导致 Ca²⁺ 内流加剧和动作电位发放频率增高，从而放大疼痛信号。

此外，在 CCI 模型小鼠的 DRG 神经元或 pIONT模型小鼠的 TG 神经元中，出现静息膜电位去极化、动作电位阈值降低等兴奋性增高的表现，但在GPR151 敲除小鼠中被显著逆转，提示 GPR151可能通过调节电压门控离子通道（如 Nav、Kv）影响神经元兴奋性，最终放大痛觉信号。此外，免疫共沉淀结合质谱分析表明，GPR151 在缰核神经元中与钠钾泵亚基和电压依赖性阴离子通道 VDAC2存在相互作用，未来可进一步探索 GPR151 是否可以通过调控VDAC2或钠钾泵影响神经元兴奋性。

在 CCI 模型中，受损的 DRG 神经元中 GPR151上调，使 P2X3 通道介导的钙内流增加、促进神经元合成并释放 CSF1。释放的 CSF1 与脊髓小胶质细胞表面的集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 结合，促使小胶质细胞增殖和活化。活化的胶质细胞继而增加 IL-1β、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、脑源性神经营养因子 (BDNF) 等炎症相关因子的释放，进一步加剧神经元兴奋性，形成恶性循环。条件性敲除 GPR151可有效抑制 DRG 神经元释放 CSF1 和小胶质细胞的活化，并缓解疼痛行为。

尽管多项研究证明 GPR151 参与多种慢性疼痛的痛觉敏化过程，但其具体功能与分子机制仍存在若干争议，厘清这些问题是推动其临床转化的关键。

综上所述，本文系统梳理了 GPR151 在慢性疼痛，尤其是在神经病理性疼痛中的疼痛调控作用，阐明了 GPR151 可通过偶联 Gαi 蛋白激活 MAPK 通路、增强 P2X3 通道功能、促进神经元释放 CSF1继而驱动小胶质细胞活化等多种机制参与痛觉敏化的发生与维持，提示 GPR151 可能作为治疗神经病理性疼痛的靶点。然而，开发靶向 GPR151 的药物仍面临诸多挑战，如内源性配体的鉴定、在炎性疼痛等非神经病理模型中的功能解析、不同疼痛模型与阶段下的作用差异、信号通路的偏向性特征，以及在情绪共病与胶质细胞中的潜在功能等，均需在未来的研究中深入探索。上述问题的阐明，将为 GPR151 的精准靶向和临床转化提供坚实的理论依据。

来源：赵丽雅 贺天珍 高永静.GPR151在慢性疼痛中的作用研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2026,32(6):419~425