Hey guys，透明质酸（HA）是一种高分子量、直链且无分支的糖胺聚糖。其组成成分为N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸。理论上，任何生物体都应该能够耐受它，因为它是一种不具有物种特异性的生物分子。正常的糖胺聚糖部分与物种特异性蛋白质相连，其合成方法也至关重要。根据分子大小不同，透明质酸作为一种天然存在的生物填充剂，可以对生物体产生深远的影响。当颗粒较小时会引发炎症，而当颗粒较大时则不会（Clark, 2007）。透明质酸填充剂的使用需要进行稳定化处理，而其稳定化的方式和程度则对其耐受性提出了疑问（Stern et al., 2006）。

透明质酸皮肤填充剂 是一种注射到皮肤中以延缓衰老的透明质酸真皮填充剂。基于透明质酸的真皮填充剂能够提升皮肤表面、塑造轮廓，并填补组织间隙。透明质酸的亲水性使其具有保水特性，从而带来皮肤的保湿效果和填充剂的容积效应（Mero et al., 2014）。

新型透明质酸填充剂的硬度和理化特性差异很大；大多数情况下，同一系列的不同填充剂产品针对不同组织具有不同的治疗适应症（De Boulle et al., 2013）。例如，某些透明质酸真皮填充剂专为深层皮肤注射（如骨膜上和皮下层）而设计，非常适合矫正面部容积缺失（Segura et al., 2012）。相反，针对浅表注射设计的透明质酸填充剂则最适合处理细小的表浅皱纹和皮肤水分失衡问题。目前已有大量临床和临床前研究评估了市售不同透明质酸填充剂的效果，但大多数研究都集中在填充剂的持久性和吸水膨胀能力上（Merola et al., 2018；Mochizuki et al., 2018；Ryu et al., 2021）。

持久性仅仅是通过测量注射部位的残余体积来量化其在体内的停留时间，而未考虑与填充剂性能或临床行为相关的其他因素。因此，仅依靠持久性评估来确定透明质酸真皮填充剂的整体有效性是不合适的（Dugaret et al., 2018）。测试透明质酸真皮填充剂与周围组织融合的能力正变得越来越普遍。“组织整合”和“生物整合”这两个术语指的是同一概念，即“填充材料在生物组织内的分布模式，特别是其与真皮纤维交织的方式”。在治疗应用中，透明质酸真皮填充剂已发现与质地改变相关的问题，如表浅的珠状突起和结节形成（Flynn et al., 2011）。因此，对组织整合进行深入研究至关重要，特别是对于确定新型真皮填充剂的整体安全性和有效性。迄今为止，仅有少数研究（使用了四种或更少的产品）确定了透明质酸真皮填充剂在组织内的分散和吸收模式（Micheels et al., 2012）。

人体组织对透明质酸填充剂反应的组学变化

所有哺乳动物体内都含有透明质酸。尽管透明质酸不具有物种特异性，但它们与物种特异性蛋白质相关联。有效的制剂不应包含任何外来蛋白质。尽管有一些暂时性的副作用，包括感染和偶发的肉芽肿，但它们不太可能导致肉芽肿（Rodrigues-Barata and Camacho-Martinez, 2013）。目前，市场上有超过200种相关产品。为避免不良副作用，必须选择声誉良好的知名品牌。原因是这样可以大大降低出问题的可能性。个人不应使用未经测试的低质量产品。

目前最流行的填充剂是透明质酸制剂。通常，它们的使用周期为六个月，但这可能因分子大小以及分子间的连接方式而有很大差异。一些变异性包括分子大小、蛋白质浓度、化学键合、流动性（产品是单相还是双相）、注射时的疼痛感，以及是否出现珠状或结节状突起。因此，在对新开发的透明质酸真皮填充剂进行全球安全性和有效性评估时，应特别关注组织整合的观察。迄今为止，只有少数涉及使用四种或更多产品的研究，考察了透明质酸真皮填充剂在组织中的扩散和整合特性（Signorini et al., 2016）。

通过确保制备工艺精良，可以有效杜绝肉芽肿的发生。优质产品在组织中呈均质团块状，不会与周围组织发生异常融合或引发明显炎症反应（图1）。在非动物源性合成透明质酸产品刚推出时，肉芽肿的发生非常普遍。然而，自从大约三年前一款新型产品问世以来，此类并发症已变得极为罕见。若制备不良，则会导致异物型肉芽肿的形成，其病理特征表现为大量嗜酸性粒细胞浸润，以及多核巨细胞内吞噬有透明质酸团块（图2）。

人体对填充剂注射存在一系列级联反应，包括水肿、炎症、生物刺激性反应、异物反应以及包膜形成。当组织首次对未知的异物入侵者产生反应时，血浆蛋白会首先吸附到异物表面。这一过程会激活单核细胞和巨噬细胞——这两种吞噬细胞会包围入侵者，进而融合形成具有多个细胞核的大型细胞（即异物巨细胞）。胶原蛋白的产生（即异物反应的典型表现）最终会形成一个坚固的包膜，将异物完全包裹隔离（Buntrock et al., 2013）。

由于透明质酸是一种天然存在的聚合物，因此它不像PLLA或PCL等合成聚合物那样容易在体内引起不良反应，已知后者作为长效填充剂使用时会导致更严重的副作用和更快的胶原蛋白形成速率。注射后四周，通过显微镜分析组织对填充剂的反应，通常可以看到在可注射填充剂周围形成了包膜。治疗后不久，皮肤下出现一层被认为是压缩组织形成的表层结构。四周后，成纤维细胞、新生血管和胶原蛋白重塑形成晶格结构。随着透明质酸填充剂的溶解和吸收，它逐渐被正常组织所取代，这些组织包括成纤维细胞、结缔组织、脂肪细胞和血管（Lee and Kim, 2015）。在透明质酸填充剂注射后的前八周，III型胶原蛋白的变化显著增加，这见于伤口愈合的初始阶段。大约13.8%的填充物体积在四周后为胶原蛋白，这一比例在32周后增长到约21.5%，此时胶原蛋白占据了填充物体积的大部分（Artzi et al., 2016）。

这些结果在一定程度上支持了这样一种观点，即身体的组织反应可作为植入体内的透明质酸填充剂的替代指标。现在可以说，透明质酸填充剂可能持续超过一两年，但这可能取决于面部的部位和组织类型。请记住，无论持续时间多长，被自体组织填充的空间永远无法恢复到注射前的原始状态（Seo, 2021）。在一些患者中，透明质酸填充剂的效果并不像预期那样迅速消失，这一事实表明他们的组织产生了健康的反应。这种反应的结果是通过胶原蛋白再生，用患者自身的组织替代填充物团块，并在其周围形成一个坚硬的包膜。显然，这会阻止透明质酸酶（仅在团块表面活跃）分解和吸收透明质酸填充剂（Ablon, 2016）。

理想情况下，我希望形成更厚的包膜来包裹填充物团块并取而代之。然而，实际上，这种做法未必是好主意，因为它可能导致生物膜感染。诱导适度水平包膜形成的最成功且最安全的方法，是使组织恢复到注射前的状态（Baijens et al., 2007）。填充剂注射后健康组织的反应有助于维持填充剂的体积并延长其持续时间。传统观点认为透明质酸填充剂最终会在几个月后消失。然而，现在已知体内的细胞会随时间发生变化，这意味着填充剂处的自体组织也会发生改变。为了维持所需的外观，可以根据需要对填充剂进行调整（Petrey et al., 2014）。现在，患者对填充剂注射的长期效果感到满意，因为他们不需要频繁补打，而且他们的外观也不会随时间发生剧烈变化。从业者在选择和使用透明质酸填充剂产品时，应考虑以下因素：注射部位、患者皮肤和软组织状况、注射层次、填充剂的物理特性、注射方法、任何可能影响注射部位的外部因素，以及患者身体的组织反应。这些情况都可能影响填充剂的体积变化和持久性；理想情况下，最好能使填充剂恢复到注射前的状态（Baijens et al., 2007）。

填充剂的不良效应及其组织病理学

大多数最糟糕的结局并非直接与特定填充剂相关，而是与体积过度增大或其他技术性并发症有关，例如植入位置不当、注射技术不当、适应症判断失误，以及冰和水污染引起的感染（Grippaudo et al., 2013）。放射性核素标记白细胞闪烁显像是区分感染与其他结节和肉芽肿的最合适技术（Colbert et al., 2013）。不良效应可能是免疫介导的和炎性的，可能需要一段时间才会显现。最常见的观察结果是水肿、肉芽肿、类肉瘤样反应和脂膜炎（图3，图4）。在讨论罕见的填充剂相关并发症，如系统性肉芽肿性疾病和自身免疫性疾病，以及罕见的急性超敏反应时，建议专业人员考虑注射部位、皮肤及其他软组织状况、注射深度、填充剂的物理特性、注射操作、注射部位的外部影响以及身体对填充剂的反应。这些变量都可能影响填充剂的持久性和体积变化，最好能恢复到填充注射前的原始位置（Grippaudo et al., 2013）。

不同的填充剂在皮肤中表现出不同的染色模式和/或形态。这不仅影响迟发性反应，如肉芽肿、脓肿感染，也影响观察填充剂时的急性反应。牛胶原蛋白在真皮中表现为致密的嗜酸性网状结构。它不像人胶原蛋白纤维那样具有双折射性。第一类过敏通常是淋巴细胞浸润，可能导致肉芽肿的形成，其特征是大量的多核巨细胞和许多上皮样细胞。在某些情况下，透明质酸可在皮肤中发现，是一种非常无定形的嗜碱性物质，在应用于表面时可能表现出丁达尔效应。可能是由于蛋白质浓度的关系，在链球菌透明质酸生产的初期阶段，经常可以识别出肉芽肿（Requena et al., 2011）。

影像学方法

为帮助诊断填充剂相关问题，包括可能存在的脓肿，使用了多种影像学方法。其他征象包括瘢痕形成、过度填充、移位和异物肉芽肿（Ginat and Schatz, 2012）。结合使用高频超声、磁共振成像（MRI）和白细胞闪烁显像来区分感染、纤维化、肉芽肿性炎症和产品移位（Grippaudo et al., 2014）。它含有不透明的羟基磷灰石钙，可在常规X光片上观察到（El-Halaby and Furtado, 2014）。但注射它可能产生局部高代谢，从而迷惑正电子发射断层扫描（PET）的结果（Damrose, 2008）。通过传统的X光片、CT扫描和MRI，通常可以区分不同的填充材料（Ginat and Schatz, 2013）。

结论

填充剂是视觉医学中最受欢迎的产品之一。客户是希望通过手术改善外观的健康人群，而非病人。对于患者，也可能是治疗医生来说，任何负面结果——无论是即刻的、迟发的、暂时的还是永久的——都是不幸的。必须尽一切努力消除它们。医生需要精通使用最佳产品，遵循指南，避开所有禁忌症，采用正确的无菌注射技术，并确保每种填充剂都放置在正确的位置。患者在治疗期间必须遵从医生的指导。给患者提供一份“填充剂护照”，详细说明填充剂类型、注射时间和位置，将是最有效的方法。无论你多么谨慎，糟糕的事情仍可能发生。认真对待它们，并倾听患者的诉求。治疗必须尽快开始。需要进一步的研究，使用更大样本量、来自不同种族背景的个体，以验证这些发现并检查透明质酸填充剂对组织的长期影响。

参考文献

1. Al-Salman, Asawer Abdul-Jabbar. "Article Review: Histopathological Change in Tissue After Injectable Hyaluronic Acid (Dermal Filler)."

来源：btxa独到