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瑞金医院庄海明、但林涛，湘雅三医院项鑫为本文共同第一作者；湘雅三医院王晓艳教授、瑞金医院孙菁教授、湘雅三医院陈杰副教授为本文共同通讯作者。

炎症性肠病 (inflammatory bowel disease，IBD) 是一类由免疫介导、以胃肠道慢性复发性炎症和肠道稳态破坏为主要特征的疾病，主要包括克罗恩病 (Crohn’s disease，CD) 和溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC)。IBD的发生是遗传易感性、免疫失衡、环境暴露和肠道微生态异常等多因素共同作用的结果。尽管全基因组关联研究已经发现了大量IBD易感位点，但这些遗传因素只能解释部分疾病风险，提示环境因素及其与宿主遗传背景之间的交互作用可能在IBD发生中具有重要意义。

感染是人群中最常见、也最复杂的环境暴露之一，其不仅可造成急性组织损伤，还可能诱导长期免疫扰动，改变宿主免疫稳态，并影响后续免疫相关疾病的发生风险。既往研究表明，胃肠道感染可能增加IBD发生风险，但现有证据多集中于特定病原体或特定感染类型，对于不同病原体、不同解剖部位以及不同严重程度感染与IBD风险之间的关系仍缺乏有力证据。

基于上述背景，本研究围绕两个问题展开：感染是否是IBD发生的重要环境触发因素？宿主免疫遗传背景是否会影响个体在感染后发生IBD的风险？为回答这些问题，研究团队基于大规模前瞻性队列，系统评估医院治疗感染与后续IBD、CD和UC发生风险之间的关联，并进一步整合免疫相关遗传变异，解析感染与遗传易感性之间的交互作用，构建感染IBD评分 (Infection IBD Score，IIS)，以探索感染后IBD风险分层和精准监测的潜在应用价值。

研究基于大型前瞻性队列，利用Cox比例风险模型评估医院治疗感染与后续IBD、CD和UC发病风险之间的关联，并进一步按照病原体类型、感染特征和感染部位进行分层分析。为验证结果稳健性，研究围绕反向因果、死亡竞争风险和潜在混杂等问题开展了多项敏感性分析。随后，研究基于既往GWAS发现的IBD易感位点，筛选具有免疫调控或病原防御功能的候选基因，并通过感染×基因型交互作用模型识别调控感染后IBD易感性的免疫相关基因。在此基础上，研究整合这些感染调控相关遗传信息构建感染IBD评分 (Infection IBD Score，IIS)，并与传统多基因风险评分 (polygenic risk score，PRS) 比较其对感染后IBD风险分层的能力。最后，研究结合功能富集、聚类分析和蛋白质组数据，进一步解释IIS相关遗传信号的潜在生物学基础。

图1. 研究设计及分析流程。

➤医院治疗感染与后续IBD风险升高相关

本研究共纳入359,636名参与者，其中129,619人曾发生至少一次医院治疗感染。随访期间，研究共识别到2,074例新发IBD。医院治疗感染与IBD风险升高显著相关 (aHR=3.44，95%CI：3.14–3.77)；在疾病亚型中，该关联在CD中更强 (aHR=5.08，95%CI：4.35–5.94)，其次为UC (aHR=3.34，95%CI：3.01–3.72)，提示感染相关风险在不同IBD亚型中存在一定差异。

为进一步明确不同感染类型对IBD风险的影响，研究团队按照病原体类型对感染进行分层。结果显示，细菌、病毒、真菌和寄生虫感染均与后续IBD风险升高相关。其中，细菌感染与IBD风险的关联最强 (aHR=3.54，95%CI：3.24–3.88)；病毒感染 (aHR=2.24，95%CI：1.91–2.62)、真菌感染 (aHR=2.63，95%CI：2.12–3.25) 和寄生虫感染 (aHR=2.87，95%CI：1.66–4.95) 也均与IBD风险升高相关。

在更细分的感染特征分析中，多数细菌感染亚型，包括细胞内/细胞外感染、革兰阳性/革兰阴性感染、侵袭性/局限性感染以及伴或不伴脓毒症的感染，均与IBD风险升高相关。

这种关联并不局限于感染后的短期诊断窗口，即使排除感染后前2–3年内诊断的IBD病例，结果仍保持稳定；在排除感染后前10年内诊断的病例后，感染与IBD风险之间的关联虽有所减弱，但仍然显著 (aHR=1.68，95%CI：1.35–2.10)。研究还发现，感染负担与IBD风险之间存在剂量-反应关系。随着感染负担增加，后续IBD、CD和UC风险逐渐升高。按感染部位分析，多个解剖系统感染均与IBD风险升高相关，其中胃肠道感染的关联最强，IBD、CD和UC的aHR分别为5.55 (95%CI：5.06–6.09)、8.37 (95%CI：7.24–9.68) 和5.18 (95%CI：4.64–5.77)。多项敏感性分析均支持上述结果的稳健性。

图2. 医院治疗感染与新发IBD、CD和UC风险之间的关联

➤宿主免疫相关遗传背景调控感染后IBD易感性

考虑到感染后IBD风险可能存在显著个体差异，研究团队进一步分析宿主免疫相关遗传背景是否会调控感染与IBD之间的关联。研究共识别出44个具有病原调控功能的免疫相关基因，其中31个与IBD相关，29个与CD相关，37个与UC相关。这些基因主要富集于免疫反应和炎症信号通路，包括细胞因子信号、T细胞分化、TNF信号、Toll样受体信号、MAPK信号、JAK-STAT信号等。疾病亚型分析显示，CD相关基因更集中于先天免疫激活、微生物识别和自噬相关通路，而UC相关基因则涉及更广泛的适应性免疫、JAK-STAT信号、趋化因子信号及代谢相关过程。该结果提示，感染可能通过不同免疫遗传背景分别推动CD和UC的发生。

图3. 感染相关IBD风险中免疫相关基因的筛选、证据分级及功能富集分析

➤免疫遗传聚类揭示感染后IBD易感性的不同模式

为了进一步解析免疫相关基因如何共同影响感染后IBD风险，研究团队基于IBD、CD和UC相关免疫基因分别进行了聚类分析。结果显示，在IBD及其两种主要亚型中均可识别出两个主要免疫遗传聚类。进一步的比较显示，IBD、CD和UC的免疫遗传聚类中存在一组相对稳定的共享基因特征。其中，CD226、FCGR2A、IFNGR2、IL23R、IL2RA和PLA2R1在一类聚类中反复富集，而IL18R1、LACC1、SERINC5、STAT3和TNFRSF14则在另一类聚类中反复出现。这些基因分别参与抗体介导免疫反应、IL-23/Th17轴、干扰素-γ抗感染信号、髓系细胞细菌清除、细胞因子信号和炎症放大等过程，提示感染后IBD易感性可能由多种宿主抗感染和炎症调控通路共同塑造。

从疾病亚型看，CD相关聚类更突出先天免疫激活、自噬障碍、微生物清除和炎症放大过程；而UC相关聚类则更多涉及适应性免疫调节、JAK-STAT信号、趋化因子介导的免疫细胞募集、上皮屏障调控和炎症修复反应。这些结果提示，感染暴露可能在不同免疫遗传背景下通过不同通路推动CD或UC发生。

图4. 感染相关IBD、CD和UC中免疫相关基因聚类及通路富集分析

➤IIS可优于传统PRS识别感染后IBD高风险人群

传统PRS主要反映个体总体遗传易感性，但通常不考虑特定环境暴露背景，因此可能难以捕捉感染后这一特定情境下的IBD风险。基于这一问题，研究团队进一步将感染-基因交互作用中识别出的免疫相关遗传信息整合为感染后IBD风险评分，并与传统PRS进行比较。

结果显示，传统PRS未能有效区分感染后IBD风险，而IIS表现出更好的风险分层能力。在低IIS人群中，感染与IBD风险升高相关 (aHR=3.15，95%CI：2.86–3.48)；而在高IIS人群中，感染相关IBD风险进一步升高 (aHR=6.35，95%CI：4.83–8.35)。进一步采用五分位分析发现，IIS显示出清晰的剂量-反应关系：从最低五分位到最高五分位，感染相关IBD风险逐渐升高，这一趋势同样可见于CD和UC。绝对风险分析也显示，高IIS人群在感染后具有更高的额外IBD病例负担，感染后12年高IIS与低IIS人群对应的额外IBD病例数分别为11.9例/1,000人和8.1例/1,000人，提示IIS可能有助于识别更需要长期监测的感染后高风险人群。

为进一步解释IIS的生物学基础，研究团队结合蛋白质组数据进行分析。结果显示，较高IIS与多种炎症介质、上皮屏障相关蛋白和组织重塑相关蛋白存在相关性，包括TNF、IL12B、ICAM1、OCLN、TFF3、PIGR、COL3A1、MMP1、TIMP1和TGFB1等。同时，IIS也与氧化应激反应和黏膜防御相关蛋白呈现特定相关模式。这些蛋白质组结果与IIS富集出的细胞因子信号、TNF炎症、白细胞黏附、上皮屏障调控和组织重塑通路相一致，进一步支持IIS作为感染后IBD易感性指标的生物学合理性。

图5. 基于PRS和IIS的感染相关IBD遗传及蛋白质组特征分析

综上所述，本研究发现，医院治疗感染与后续IBD风险升高显著相关，并受到宿主免疫相关遗传背景的调控。基于感染-基因交互作用构建的IIS能够较传统PRS更清晰地分层感染后IBD风险。研究结果支持IBD发生的“多重打击”模型，即严重感染作为环境触发因素，与免疫遗传易感性共同推动慢性肠道炎症发生，为感染后IBD高风险人群识别和精准预防提供了新的科学依据。