唐琦 教授

沈益君 教授

张瑞赟 教授

一、ctDNA：血液中的肿瘤信号

ctDNA，循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA），是肿瘤细胞释放到血液循环中的DNA片段。它的半衰期很短，约16分钟至2小时就会衰减。这意味着ctDNA像一枚全身肿瘤负荷的实时快照。

目前FDA批准的Signatera（Natera公司）平台采用的是tumor-informed策略：

• 先取肿瘤组织做全外显子测序（WES）

• 筛选16个患者特异性克隆性体细胞突变位点（Signatera标准流程，基于WES筛选克隆性体细胞突变位点）

• 后续在血液中追踪这些突变，测序深度达>100,000×（十万倍深度）

这种策略的优势是特异性高——只追踪肿瘤来源的突变，可以排除干扰。但问题在于：它需要先获得肿瘤组织，对于UTUC等组织标本难以获取的场景，可能无法实施。

这里有一个关键的技术陷阱——克隆造血（Clonal Hematopoiesis）。

随着年龄增长，造血干细胞会发生体细胞突变，产生携带突变DNA的血细胞。当ctDNA检测panel包含TP53、DNMT3A、TET2、ASXL1等常见克隆造血基因时，可能检测到"非肿瘤来源"的突变，导致假阳性。

这是tumor-informed策略试图解决的问题，也是tumor-naive策略面临的挑战。

二、utDNA：尿液中的肿瘤信号

utDNA，尿液肿瘤DNA（Urine Tumor DNA），是尿液中的肿瘤DNA片段。

膀胱癌和UTUC的特殊性在于：尿液直接和肿瘤接触，肿瘤细胞脱落后DNA进入尿液，浓度理论上比血液高得多。而且，utDNA不经过骨髓造血系统，因此理论上不受克隆造血干扰。（少量cfDNA可能经肾小球滤过进入尿液，但浓度远低于血浆，对utDNA信号影响有限。）

但utDNA的临床潜力，绑着三根绳索——

1. DNA降解

尿液中的DNA面临三重威胁：酸性环境加速水解、细菌核酸酶直接切割、温度变化加剧降解，降解速度远快于血浆中的ctDNA。

2. 污染风险

膀胱正常尿路上皮细胞、白细胞、细菌DNA都可能污染utDNA信号。

3. 采样标准化

晨尿vs随机尿、中段尿vs全段尿、是否离心、保存温度——每个环节都可能影响结果。

"我们倾向于让患者留取晨尿，这样细胞、cfDNA的浓度相对更富集。如果无法留晨尿，建议保持3小时以上不排尿。还要尽量避开感染期间、膀胱镜检查以后——这些都会造成大量背景噪音。"——唐琦教授

三、tumor-informed vs tumor-naive：

场景化选择

唐琦教授的核心观点是：不是二选一，而是场景化选择。

"tumor-informed策略更具针对性，但肿瘤有动态演化，可能遗漏新突变。tumor-naive成本相对更低，更适合筛查。我们合作的utLIFE检测，用的就是tumor-naive方式，用在筛查阶段更方便。"——唐琦教授

"唐琦教授后面一句话说得特别好——Signatera选择tumor-informed用于RC术后辅助治疗决策，真的是非常适合他们平台。因为他们刚刚获取了RC标本，这正好是他们的强项。"

四、国内平台的机遇与挑战

沈益君教授提出了一个尖锐但现实的问题：

"国内这些基因检测平台，从技术能力和平台储备来看，应该是问题不大。但问题就在于——是不是可以照搬他们的技术手段或平台去做？我个人持保留意见——拿来的答案，解决不了自己的问题。"

他的理由很清晰：

• 研究设计不同：IMvigor011（NCT04660344）是前瞻性伴随诊断设计，CheckMate 274是post-hoc探索——目的不同，结论不能混用

• 药物差异：PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）与PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗）作用靶点及分子作用机制存在差异，ctDNA作为"通用标志物"的跨药物可重复性尚未被验证

• 检测设计差异：IMvigor011采用术后12个月内连续ctDNA监测筛选MRD阳性患者，CheckMate 274仅基线一次ctDNA分析

这里需要厘清一个重要脉络：从IMvigor010的post-hoc分析看到ctDNA的预测价值，催生了以ctDNA为核心富集设计的IMvigor011试验。前者是回顾性探索，后者是前瞻性验证——两者是演进关系，不是同一项研究。

"我们应该呼吁国内IVD检测公司，看看国际同行已经走到多少前面了，你们应该抓紧在国内开展相应的临床研究——这个赛道的窗口期，不会一直开着。"

核心观点

1. ctDNA和utDNA是互补队友，不是竞争对手——ctDNA管全身，utDNA管局部，但"互补"的前提是标准化

2. tumor-informed和tumor-naive各有最佳应用场景——有组织的选informed，没组织的选naive

3. 国内技术能力具备，但尚缺乏自主验证的临床研究——照搬国际平台结论需谨慎

4. 采样标准化是utDNA临床落地的最大瓶颈——从晨尿留取到居家寄送，每个环节都需要流程

四条逻辑线汇集到同一个方向——液体活检落地，不是选工具，而是建体系。

由上海交通大学附属仁济医院张瑞赟教授发起，为泌尿肿瘤领域中青年一线专家打造一个“双向碰撞、深度共研”的学术与临床社区，以临床问题驱动科学探索，用深刻对话重塑诊疗认知。在这里，没有单向的知识灌输，只有学术伙伴间畅所欲言：

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