Triple-negative breast cancer（TNBC，三阴性
肿瘤远处转移的第一步，是癌细胞突破周边基质屏障，这一过程完全依赖一类名为invadopodia（侵袭足）的肌动蛋白富集细胞膜突起，这类结构如同微型降解钻头，能够分泌蛋白酶分解细胞外基质（ECM），为肿瘤细胞开辟迁徙、扩散的通道。目前学界已经完整解析了构成侵袭足的核心分子组件，但究竟是何种上游微环境信号启动侵袭足生成，始终是肿瘤转移领域悬而未决的关键空白。
当下无创液体活检、靶向肿瘤微环境是乳腺癌精准诊疗的两大热门研究方向，一篇发表于npj Breast Cancer的研究恰好从脂肪细胞囊泡的全新视角填补了这一空白，来自乔治城大学、哈肯萨克梅里迪安健康研究所的科研团队证实，驱动侵袭足形成的上游信号并非来自癌细胞自身，而是长期被科研界低估的肿瘤微环境邻居——乳腺脂肪细胞。
乳腺肿瘤微环境中，脂肪组织占据了绝大部分体积，在肿瘤细胞持续刺激下，瘤旁成熟脂肪细胞会发生功能性重编程，转化为癌相关脂肪细胞（CAAs），这类改造后的脂肪细胞会持续释放一类被命名为脂肪体的细胞外囊泡，其中直径大于 200 nm 的亚型被定义为 L-adipomes（大粒径脂肪体），囊泡内部包裹磷脂、蛋白质、核酸等多种生物活性物质，充当脂肪细胞与肿瘤细胞、甚至全身循环系统之间的跨细胞信使。
过往相关研究大多依靠体外培养脂肪细胞提取囊泡，无法还原真实肿瘤微环境中的脂肪体特征，本研究团队专门开发了一套多步骤免疫亲和纯化技术，通过脂联素、FABP4 双抗体磁珠特异性捕获脂肪体，可直接从人外周血浆、小鼠肿瘤相关乳腺脂肪（TAMF）中分离高纯度 L-adipomes，这套分离方法已提交美国发明专利（申请号 19/233,485，2025 年处于待审批状态），彻底解决了该领域长期存在的囊泡混杂脂蛋白、其他细胞外囊泡的技术难题，为后续分层研究不同疾病阶段脂肪体功能奠定了基础。
研究团队同步开展了人体临床样本实验与同源小鼠TNBC模型体内外验证，完整梳理出脂肪体驱动肿瘤侵袭的完整因果链条，且实验结果存在明确的疾病分期特异性。研究人员将受试者血浆来源的 L-adipomes 分为两组，分别取自 I-II 期早期无转移TNBC患者与 III-IV 期晚期转移性TNBC患者，用两类囊泡分别处理永生化正常乳腺上皮细胞 MCF-10A 后发现，仅转移性患者血液中的循环 L-adipomes 能够显著改变正常细胞生物学行为：细胞发生完整的epithelial-mesenchymal transition (EMT，上皮-间质转化），TWIST、SNAI1 等间质转化转录因子、基质金属蛋白酶MMP3、缺氧诱导因子HIF1表达大幅上调，同时CD44、ALDH1A3、EPCAM等肿瘤干细胞标志物同步激活。
为进一步还原肿瘤局部微环境的真实互作过程，研究人员采用免疫健全的 EO771/C57Bl6 同源三阴性乳腺癌小鼠模型，在肿瘤种植后 0 周、3 周、5 周三个时间点动态观察瘤旁乳腺脂肪组织（TAMF）的结构变化。组织学染色结果显示，随着肿瘤不断进展，成熟脂肪细胞持续丢失、脂肪组织逐步被纤维化基质替代，种植 5 周后脂肪细胞占比从初始 95.21% 大幅下降至 25.53%；蛋白免疫印迹检测证实，TAMF 中凋亡标志物剪切型 caspase-3、Annexin V、促凋亡蛋白 BNIP3 表达显著升高，脂肪细胞凋亡是 L-adipomes 大量释放的核心诱因，晚期肿瘤周边脂肪组织的大粒径脂肪体丰度是正常乳腺脂肪的 3.17 倍。提取小鼠 TAMF 来源 L-adipomes 处理同源 EO771 肿瘤细胞后，细胞增殖、迁移、跨基质侵袭能力同步提升，细胞与纤连蛋白的黏附能力明显下降，同时基质降解效率达到 40.1%，干细胞相关基因Cd44、Cd133、Aldh1a1、Epcam、Myc全部上调，表型变化与人体细胞实验完全呼应，充分证实肿瘤局部脂肪体具备强效促转移作用。
团队结合靶向脂质组、转录组、定量蛋白组三组学联合分析，拆解了脂肪体调控肿瘤细胞侵袭的深层分子机制。脂质组检测共定量 350 种脂质分子，发现 TAMF 来源 L-adipomes 存在特征性促侵袭脂质谱，大量富集含棕榈酸的磷脂、磷脂酰
转录组测序共筛选出 4432 个差异表达基因，基因集富集分析（GSEA）显示脂肪体处理会双向调控MAPK应激信号轴：一方面显著上调 MEK1、ERK、JNK、p38 的磷酸化水平，持续激活促迁移、促侵袭激酶通路；另一方面下调DUSP2、DUSP5、DUSP6、IER3、TRIB1等MAPK通路负向磷酸酶，双重放大促转移信号。蛋白组数据进一步佐证转录组结果，肌动蛋白骨架重塑、核糖体生物合成、线粒体呼吸链相关蛋白全部显著上调，其中核糖体蛋白 RPL19 作为蛋白翻译核心分子表达大幅升高，为侵袭足结构蛋白的大量合成提供原料支撑。
侵袭足的组装、基质降解属于高耗能生物学过程，研究借助 Seahorse 线粒体压力测试系统，完整验证脂肪体对肿瘤细胞能量代谢的重塑作用。经 TAMF 脂肪体处理的TNBC细胞，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）水平全面提升，基础呼吸、ATP 关联呼吸、最大呼吸容量均显著高于正常脂肪囊泡处理组；qPCR 与免疫印迹同步证实线粒体编码呼吸链基因、细胞色素 c、线粒体分子伴侣 HSP60 表达上调，说明脂肪体同步激活线粒体产能通路，为侵袭足形成、细胞迁移持续供给 ATP，形成 “脂质信号激活MAPK通路、骨架重塑蛋白大量合成、线粒体提升能量供给” 的协同促侵袭闭环。
这项研究最核心的突破，是彻底推翻了学界对癌旁脂肪细胞的传统认知。过去科研界普遍认为乳腺脂肪组织只是被动的能量储存库，仅能为肿瘤生长提供游离脂肪酸等营养物质，相当于肿瘤的 “备用粮仓”。而该系列多组学与功能实验证明，癌相关脂肪细胞是肿瘤微环境中主动调控转移进程的核心参与者，其释放的 L-adipomes 携带特异性脂质信号，搭建起一条此前从未被完整报道的肿瘤-脂肪细胞信号轴，从局部微环境到全身循环血液同步调控正常上皮细胞与肿瘤细胞的侵袭表型。同时研究建立的脂肪体纯化技术，突破了以往脂肪囊泡研究的技术桎梏，后续科研人员可以分层评估不同分期、不同代谢背景（肥胖、
从临床转化的现实角度来看，该机制发现还解决了当前转移阻断药物开发的一大痛点。现有研究尝试直接靶向invadopodia组装过程，但侵袭足依赖的肌动蛋白动力学是正常免疫细胞、上皮细胞迁移的必需基础功能，全局抑制肌动蛋白通路会带来严重、不可耐受的全身毒性，很难落地临床；而 L-adipomes 的释放、细胞摄取、囊泡内脂质信号传导均属于肿瘤脂肪微环境特有的附加生物学环节，正常乳腺组织几乎不会大量生成这类促转移囊泡，靶向脂肪体相关分子节点，能够选择性切断肿瘤转移起始信号，在不干扰正常细胞生理功能的前提下阻断侵袭链条，是安全性更高的干预思路。
研究团队也客观指出了当前工作存在的局限，为后续转化研究划定清晰方向：目前脂质组筛选出的促侵袭脂质仅存在统计学关联，仍需脂质补充、基因敲除等功能实验验证因果关系；动物层面仅完成体外细胞功能验证，还需谱系示踪、体内远处转移造模实验确认脂肪体在活体中对转移的真实促进作用；实验临床样本规模有限，缺少 BMI、糖尿病、种族分层的大样本队列，无法完全排除全身代谢因素对脂肪体组分的干扰；同时尚未深入探究脂质修饰（棕榈酰化）、PKC/PI3K-Akt 交叉通路与脂肪体信号轴的协同作用。
整体而言，这项研究跳出癌细胞自主调控转移的固有研究框架，将肿瘤周边脂肪组织推至TNBC转移机制的核心位置，明确脂肪细胞衍生 L-adipomes 是驱动侵袭足生成、放大转移潜能的关键信使。三阴性乳腺癌的侵袭扩散从来不是肿瘤细胞独自完成的过程，脂肪微环境既是转移启动的始动者，也是持续助推肿瘤恶化的辅助力量。在液体活检、靶向肿瘤微环境成为乳腺癌精准治疗主流热点的当下，这条脂肪体介导的肿瘤 - 脂肪细胞信号轴，为晚期难治性三阴性乳腺癌提供了全新干预靶点，也让临床诊疗思路从传统的术后被动化疗，转向转移发生前主动阻断脂肪传递的恶性信号，一步步绘制出可落地的抗转移治疗靶点地图。
参考文献：
Thangavel, H., Dhanyalayam, D., Lizardo, K. et al. Cancer-associated adipomes promote invadopodia formation and enhance metastatic potential in triple-negative breast cancer. npj Breast Cancer (2026). doi：10.1038/s41523-026-00985-2
来源：生物谷
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