本研究是一项由研究者发起的前瞻性、多中心、开放标签随机对照试验，于2020年7月至2024年7月在国内9家研究中心开展。研究纳入经NAs治疗、HBsAg＜200 IU/mL、HBV DNA 持续转阴≥12个月，且HBV RNA或HBcrAg检测不到的患者，并将其按2:1的比例随机分为NAs停药组或NAs持续用药组。

主要终点为144周时的累计HBsAg清除率。次要终点包括144周时两组HBsAg下降幅度＞1 log10 IU/mL的累计比例、病毒学复发（VR）和临床复发（CR）的累积发生率。VR定义为连续两次（至少间隔2周）检测血清HBV DNA水平均＞2000 IU/mL；CR定义为单次就诊检测HBV DNA＞2000 IU/mL且丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞正常值上限（ULN）2 倍，且排除其他导致肝酶升高的病因。

最终改良意向性分析共纳入90例受试者，其中停药组60例，持续用药组30例。患者平均年龄45.9±10.2 岁，82.2%为男性，中位抗病毒治疗时长9.4年（四分位距 6.0～13.0 年）。两组基线特征整体均衡可比。停药组与持续用药组基线中位HBsAg水平分别为1.7 log10 IU/mL、1.8 log10 IU/mL（P=0.224）。 

随访至144 周时，相较于持续用药组，停药组累计HBsAg清除率显著更高（25.9% vs 4.2%，P=0.013）（图1A）。 停药组患者实现HBsAg清除的时间跨度为8～144 周，平均79 周；持续用药组仅有1例患者在第144周达到主要终点。

图1 主要终点与次要终点

主要终点为HBsAg清除（A）；次要研究终点包括HBsAg下降幅度＞1 log10 IU/mL（B）、病毒学复发（C）、临床复发（D）。

停药后，停药组患者HBV DNA与ALT水平升高，定量乙肝表面抗原（qHBsAg）水平下降，且中位ALT峰值低于1×ULN。停药组、持续用药组从基线至随访终点的中位HBsAg下降幅度分别为 0.90 log10 IU/mL、0.46 log10 IU/mL（P=0.056）。停药组HBsAg下降幅度＞1 log10 IU/mL 的累计发生率显著更高（48.1% vs 28.0%，P=0.045；图1B）。

VR、CR仅出现在停药组，随访至144周时二者累计发生率分别为 38.6%、20.2%（图1C、图1D）。

共计16例停药患者重启抗病毒治疗，重启用药的平均间隔时长为 59.0±41.5 周。随访期间两组均未发生肝失代偿、肝细胞癌（HCC）、死亡等严重不良事件。

亚组分析显示，对于初始HBeAg阴性、且治疗结束（EOT）时qHBsAg水平＜100 IU/mL的患者停药后应答更佳，144周累计HBsAg清除率可达40.0%，停药随访期间仅12.2%的患者发生临床复发（图2）。

图2 不同初始HBeAg状态、EOT时不同qHBsAg水平亚组的HBsAg清除率与临床复发累积发生率

注：N，否；Y，是。

本研究结果提示，获得长期HBV抑制的亚洲患者可从新型HBV标志物指导的NAs停药方案中获益，该策略为NAs有限疗程治疗提供了循证依据。

值得关注的是，初始HBeAg阴性、EOT时qHBsAg水平较低（＜100 IU/mL）且新型HBV生物标志物（HBV RNA或HBcrAg）检测不到的患者，在NAs停药后HBsAg清除的可能性更高（40.0%），临床复发风险更低（12.2%）。这些发现与既往关于白种人患者的研究结果一致，也挑战了以往针对亚洲CHB患者停药后应答不佳的观点。这种差异可能归因于入组患者基线病毒生物标志物水平的差异，本研究患者的基线qHBsAg水平低于以往报告。此外，本研究提示，初始HBeAg阴性患者在停用NAs后HBsAg清除的可能性显著高于既往HBeAg阳性患者（37.9% vs. 13.6%，P=0.048），而既往认为HBeAg阳性患者具有更持久的停药后应答。

本研究也存在一些局限性。尽管建立了密集的随访计划，仍可能错过停药患者早期病毒学和生化指标的反弹。无法排除残余混杂因素对研究终点的影响。未在全程纵向随访中对HBcrAg和HBV RNA进行全面分析，限制了对它们在疾病结局中潜在作用的深入理解。该停药策略是否适用于其他种族和HBV基因型的患者仍有待明确。

信源：Fan R, Deng R, Xie Q, Wang F, Liang X, Ma H, Rao H, Gao Y, Zhong C, Guo Q, Shen S, Xu Y, Lu X, Gao H, Bai H, Dou X, Sun J. Novel HBV Biomarkers-Guided NAs Withdrawal Strategy Promotes HBsAg Clearance in Asian CHB Patients: A Randomized Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2026 Jun;24(6):1611-1620. doi: 10.1016/j.cgh.2025.09.009. Epub 2025 Sep 13. PMID: 40953786.