作者：湖南中医药大学研究生院     郑一凡

骨关节炎（OA）是一种以关节疼痛、软骨退变为主要特征的慢性关节疾病。疼痛是OA的主要症状，也是患者就医的主要原因。OA的疼痛机制复杂，涉及多种因素，包括软骨损伤、滑膜炎、软骨下骨改变、肌肉力量下降和神经病理改变等。随着人口老龄化的加快，该病的发病率逐年上升。在全球范围内，有超过3亿人群患有骨关节炎，其中40岁以上患病率达46％，且患病率不断增加。如何早期有效干预以减少OA的疼痛，是本病研究的重点。OA的治疗方式很多，但目前均有一定的局限性。关节腔药物注射在长期疗效和安全性方面存在一定不足，物理治疗干预效果因个体差异有所不同。因此，新技术的出现显得十分有必要。最新研究表明，刺激迷走神经（VNS）可以调控神经通路，抑制炎症因子的释放，从而有助于骨关节炎的治疗。

迷走神经与炎症调控的关系

炎症是机体应对组织损伤和感染的反应，会引起细胞功能和形态变化以及免疫反应，从而修复受损的组织和促进细胞的生长，是机体自我修复的过程。若炎症的诱因持续存在，则会发展为慢性炎症，进而引发疼痛等不适反应。研究表明，刺激迷走神经可在多种疾病中发挥其抗炎作用，其抗炎功能主要通过以下3类通路介导。（1）下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）。HPA是人体重要的神经内分泌系统，通过调节激素分泌参与代谢调控和免疫功能的维持。迷走神经是神经内分泌－免疫轴的重要组成部分，刺激迷走神经可以减少动物模型中的HPA活性，用于治疗抑郁、癫痫等疾病，同时对炎症性疾病也有潜在的治疗效果。静脉注射脂多糖观察到的感染休克的病例中，研究发现传入迷走神经在副神经节上表达了白细胞介素1β（IL1β）受体，这些受体能将信息传递到孤束核，孤束核中的神经元被激活后，将信息投射至下丘脑室旁核中表达促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的神经元区域，这些CRF神经元激活垂体释放促肾上腺皮质激素，最终刺激肾上腺释放糖皮质激素，以减少外周炎症。（2）胆碱抗炎通路。此通路是由中枢神经系统（CNS）和免疫系统相互作用，以神经递质乙酰胆碱来调控机体炎症的一种机制。其中电信号从迷走神经传入纤维输入，再从传出纤维传递至其支配的靶器官，迷走神经传出纤维末梢释放乙酰胆碱，激活免疫细胞表面的乙酰胆碱受体（AchR），控制炎症因子的释放。（3）脾交感神经抗炎通路。迷走神经通过中枢神经系统的调控，激活脾交感神经。脾神经远端释放的去甲肾上腺素与脾脏中胆碱能T细胞表面的β2肾上腺素受体相结合，促使这些细胞释放乙酰胆碱。最后，乙酰胆碱通过作用于脾巨噬细胞表面的α7烟碱乙酰胆碱受体，抑制肿瘤坏死因子－α（TNFα）释放。

迷走神经刺激干预OA的病理机制

研究发现，OA关节微环境和神经系统之间的免疫相互作用，为OA病理生理机制的研究提供了新的方向。OA关节环境中的炎症可致敏关节伤害感受器，导致外周敏化。外周神经系统之外，持续增强的关节伤害感受器放电可促进脊髓背角致敏，导致中枢敏化。外周和中枢神经致敏的发生可促进和维持OA相关疼痛，同时扰乱自主神经系统（ANS）的功能。由于ANS可以调节神经免疫健康，其功能紊乱可能影响关节健康。ANS包括副交感神经系统和交感神经系统，这2个分支通过神经免疫轴共同调节神经免疫健康。从机制上，副交感神经系统主要通过迷走神经调控外周免疫稳态，其输出信号调节胆碱能抗炎通路，输入信号同时调节内脏抗炎通路和HPA。迷走神经活动的减弱促进了上述3种通路的促炎反应，从而可能加剧OA的发病进程。Komegae等研究发现，迷走神经可降低全身TNFα和IL1β水平并提升抗炎细胞因子水平。

尽管OA通常不会显著影响全身炎症水平，但减少全身促炎细胞因子可有效缓解OA的关节损伤和关节炎症。此外，迷走神经可以通过改变免疫细胞表型，调节中性粒细胞上的表面配体，从而降低其向外周炎症部位迁移的能力。因为循环免疫细胞渗入滑膜不仅会导致滑膜炎，还与临床OA疼痛密切相关。因此，降低免疫细胞向OA影响关节的募集可能具有治疗作用。此外还发现，免疫细胞向关节环境的迁移在OA发病机制中起关键作用，因此减少关节中免疫细胞积聚的疗法可能对治疗OA有效。此外，VNS可以减少循环免疫细胞的数量，这些细胞可能会迁移到炎症的周围部位。在OA小鼠模型中，VNS降低了血清中促炎CD11b＋／Ly－6c＋单核细胞水平，同时保持抗炎CD11b＋／Ly－6c－单核细胞水平不变，这些研究表明，VNS可能会通过降低循环中促炎单核细胞的水平，减少其向关节组织的迁移，从而增强治疗效果。HPA轴通过调控内源性糖皮质激素发挥强大的免疫调节作用，但ANS的HPA轴功能障碍可能加剧已发生炎症的关节环境。此外，人类和动物的HPA轴功能失调会增加机体对炎症性疾病的易感性，这些系统也在外周组织中发挥作用，被认为与OA发病机制有关。临床研究显示，OA患者皮质醇水平异常，慢性OA患者可能会伴随HPA轴功能障碍。重新平衡HPA轴可能有助于恢复免疫稳态，降低OA患者慢性合并症的风险，改善迷走神经等神经电活动模式。有研究发现，VNS通过增加迷走神经张力可能会调节大鼠的下丘脑轴功能，表明其可能通过抑制促肾上腺皮质激素释放，改善大鼠的神经状态。

迷走神经刺激干预OA的临床观察

研究发现迷走神经刺激通过抑制肿瘤坏死因子产生而减轻炎症和疼痛，从而对骨关节炎有一定的疗效。Courties等分析了18例糜烂性手骨关节（EHOA）患者在接受经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）治疗后的症状改善情况。taVNS采用每日1h的耳部电极刺激，持续4周，使用预先设置的经皮神经电刺激（TENS）设备。采用手痛视觉模拟量表（VAS）和手部骨关节炎的功能指数（FIHOA）评分的变化来评估临床疗效和耐受性。结果显示，4周后taVNS显著减轻了手痛VAS，FIHOA减轻2分，未报告严重不良事件，说明taVNS可以减轻糜烂性骨关节炎的炎症和临床症状。Rizvi等采用随机对照试验方法，将60名Ⅱ级膝骨关节炎（KOA）的女性患者分为2组，即膝关节强化锻炼组（第1组）和基于多迷走神经理论的运动联合膝关节强化运动组（第2组）。研究中采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）、世界卫生组织测定量表（WHOQOL）以及心率变异性进行评估。结果显示，第2组在关节疼痛、僵硬和功能受限的减轻程度方面明显高于第1组，在心理和社会领域有显著改善，但在身体和环境领域方面无显著差异。此外，第2组高频功率显著增加，高频与低频功率比值显著降低，提示自主神经调节得到改善，这表明与单独进行膝关节强化训练相比，多迷走神经运动和膝关节强化训练相结合在Ⅱ级KOA女性中产生了更好的结果，这些发现支持多迷走神经锻炼作为OA管理的辅助干预措施。然而，目前研究样本量较少，且缺乏长期随访数据，笔者认为未来需更大规模的随机对照试验验证其疗效。此外，不同OA亚型对迷走神经刺激的反应可能存在差异，个性化治疗方案值得探索。

此外，有研究发现经皮迷走神经刺激对KOA有一定的治疗效果。BascourSandoval等运用随机对照、双盲（参与者和结果评估员）和临床优效性试验，将70例KOA患者随机分为主动TaVNS加体育锻炼及假性TaVNS加体育锻炼。主动TaVNS组是指使用便携式设备对耳甲进行电子刺激，假性TaVNS组采用耳垂刺激，结果显示主动TaVNS疼痛显著降低，表明经皮迷走神经刺激可能成为KOA患者一种新的治疗工具。Elsehrawy等将68例KOA的患者采取随机分配的方式分成活动组和安慰剂组，采用耳电极连接经皮神经电刺激装置刺激迷走神经耳支的传入神经。结果显示活动组在VAS、压力疼痛阈值、神经性疼痛筛选问卷和DN4问卷（DN4）方面优于安慰剂组；且在干预后4周仍得以维持；医院焦虑抑郁量表（HADS）显示活动组和安慰剂组在接受干预后均有显著改善，但只有活动组在干预后4周维持了这种改善；功能性结果显示膝关节损伤和OA结果评分的改善仅在活性组中显著。该研究为taVNS在OA治疗中的良好效果提供了初步证据，并提出了将神经调节作为现有药物和非药物治疗措施的补充。笔者建议未来研究需结合多中心大样本试验，并整合生物标志物以明确机制，从而推动迷走神经刺激从试验性干预向临床常规应用的转化。

动物模型研究方法也为探索迷走神经刺激治疗OA的作用提供了重要的实验依据。Humphrey等研究了迷走神经刺激对小鼠内侧半月板不稳定型和胫骨压迫前交叉韧带破裂模型疼痛的影响，该实验采用随机分组方法将两种小鼠OA模型分为VNS组和空白对照组，结果发现与空白对照组比较，VNS组小鼠疼痛、体重负荷明显改善，血清细胞因子显著降低。Sprunks等进行了1项随机、双盲、安慰剂对照的14d研究，涉及60只至少在1个肢体关节有OA初步诊断的犬类，通过预先设置至少1个肢体关节预先诊断为OA的狗模型，运用脉冲短波治疗（PSWT）装置作为调节迷走神经活动和启动全身抗炎反应的手段，研究中采用主观的不适相关行为评分和客观的被动关节活动度（PROM）测量，发现治疗组的犬类不适相关行为（DAB）评分平均降低44％，而安慰剂组没有改善。此外治疗组PROM平均增加了5．51°，96％的治疗组犬类显示出PROM增加或行为改善；而安慰剂组这一比例仅为4％，这表明PSWT通过调节迷走神经活动可有效提高OA犬类的生活质量。笔者认为动物模型的建立为临床研究奠定了基础。但需要注意的是，不同物种间生物学差异可能会影响实验结果稳定性，未来需要结合人类临床数据综合评估疗效。

迷走神经刺激术存在的问题

目前，迷走神经干预治疗OA的方案尚未形成统一的标准。BascourSandoval等采用了每周3次、共4周的耳部刺激方案，总计12次；Elsehrawy等选择每日30min、每周3次、持续12周的治疗方式；而Aoyagi等则实施了一次性60min的干预。除治疗时长外，不同研究在刺激强度和参数设定上也存在显著差别。

尽管迷走神经刺激术在治疗诸多疾病方面取得了良好的效果，但仍需关注以下问题。首先，迷走神经电刺激的疗效与刺激参数的选择密切相关，但是目前尚没有统一的标准参数设置，临床实践中需要根据患者具体的情况做个体化的调整。迷走神经刺激用于癫痫和抑郁症的治疗可能需要几个月的时间才能达到治疗效果，但是在炎症治疗中可快速起效。此外，迷走神经已经被用于治疗抑郁症和头痛，并在短期内显示疗效。基于此，迷走神经刺激最佳参数仍然在不断探索当中，需要考虑电流强度、频率、时间、脉冲等多个因素。其次，VNS可能会产生一些副作用，包括吞咽困难、局部不适、咳嗽、语言障碍等，但这些反应通常是轻微的，并且多数可以通过调节设备的参数来消除。植入性VNS并发症发生率较高，为3％～6％，其中感染是最常见的一种并发症，同时可能会出现植入性材料过敏、异物感、植入物移位等不良反应。此外，患者对于迷走神经刺激的治疗反应存在显著个体差异。42例癫痫患者在接受迷走神经刺激装置的治疗后，69．8％的患者症状得到了明显的改善，但仍有23．6％的患者报告发作频率没有变化。

总结与展望

迷走神经刺激术作为一种新型非药物疗法，通过调控神经免疫轴，抑制促炎因子的释放，为缓解OA症状提供了新的方向。其优势在于不受地点约束，具有操作简便和持续疗效的特点。临床研究表明经皮迷走神经刺激可显著改善OA患者的关节功能和生活质量，动物实验亦证实了其降低炎症因子水平和改善关节负荷的潜力。然而，当前仍然存在参数标准化不足的问题，未来亟需开展更多大规模、长期随访的研究，以验证其疗效并建立标准化的治疗规范。此外，尽管VNS具有显著优势，但一些不良反应仍不可避免，如何降低副作用也是当下研究的热点之一。笔者建议可以对植入性设备进行优化，采用生物相容性材料植入电极，降低感染与异物反应风险。最后，探索将VNS与药物治疗、物理治疗相结合的方案，通过调控神经免疫轴增强整体疗效。虽然，目前针对OA治疗尚未形成统一共识，但是随着解剖学、分子材料学等学科不断发展，OA的治疗策略已不再局限于单一的药物治疗，相信在不久的将来VNS技术一定会更好地应用于临床实践。

来源：中国骨伤2026年5月第39卷第5期