B细胞成熟抗原（BCMA）或G蛋白偶联受体 C5D（GPRC5D）靶向治疗已成为复发 / 难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的主要治疗方案，但患者最终仍会出现耐药，进而形成越来越多的难治性病例。由于BCMA或GPRC5D靶向治疗多为创新型药物（如细胞治疗、TCE等），导致后续治疗的选择十分有限，甚至陷入困境^1，2。此外，伴髓外病变（EMD）的患者预后普遍不佳，目前的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对此类患者的治疗效果往往不尽理想³。

近期，2026年度欧洲血液学协会年会（EHA）在瑞典斯德哥尔摩举行。由浙江大学医学院附属第一医院，黄河教授团队开展的评估OL-101在重度经治的高危复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）中安全性与有效性的Ⅰ期研究，成功入选大会口头报告环节，展现了中国血液学领域的科研实力。本研究的主要研究者——浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授及其团队成员张明明医生，对该研究的设计、结果与意义进行了深入解读，以期为重度经治（尤其是BCMA经治）高危R/RMM患者的临床治疗策略的优化提供新的思路。

2026 斯德哥尔摩 EHA 现场，张明明博士登台汇报研究成果

2026 斯德哥尔摩 EHA，张明明博士解答现场学术提问

OL-101 是靶向 BCMA/GPRC5D 的双靶点自体 CAR-T 细胞制剂，采用经过优化的串联纳米抗体（VHH）构建而成，可通过强效作用机制克服抗原逃逸问题，并实现持久的抗肿瘤应答。

本研究为OL-101的首次人体临床研究，是一项开放标签、剂量递增与剂量扩展的Ⅰ期研究（NCT06644118）。

研究纳入了既往接受过≥3线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗）的R/RMM患者，在接受标准的FC清淋方案后，给予输注OL-101。

在剂量递增阶段，设置 3 个剂量水平（DL1: 1.0×10⁶, DL2: 2.0×10⁶, DL3: 1.5×10⁶ CAR+ T/kg）。研究采用改良的"3+3"设计，在 DL2（n=6）出现1例剂量限制性毒性（DLT）后，评估了中间剂量 DL3。

本研究旨在评估 OL-101 在既往接受至少三线治疗失败的R/R MM患者中的安全性、有效性及药代动力学特征，并确定其II 期临床推荐剂量（RP2D）。在确定RP2D后，研究将进入剂量扩展阶段，分别针对既往未接受BCMA靶向治疗的A组患者和既往接受BCMA靶向治疗失败的B组患者，进一步评估OL-101的安全性与有效性。

评估指标包括DLT、AE、PK/PD、ORR、DOR、PFS、OS、ADA、RCL等。

图1 研究设计

截止2026年5月26日，本研究共纳入16例R/RMM患者接受OL-101治疗（DL1：n=3，DL2：n=6，DL3：n=7），所有患者既往均接受过至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节药物（IMiD）以及CD38 单克隆抗体（mAb）治疗。

患者中位年龄为57岁，中位既往治疗线数为5线，43.8%（7/16）伴高危细胞遗传学异常，43.8%（7/16）伴有EMD。43.8%（7/16）既往接受过BCMA CART治疗，1例患者接受过BCMA/GPRC5D双靶点CAR-T，1例接受过GPRC5D TCE治疗。

OL-101 在高危复发 / 难治性多发性骨髓瘤中展现出良好的初步疗效，各剂量组均观察到肿瘤负荷显著下降和持续疗效。

• 1 例患者在输注 OL-101后138 天死亡，死亡原因为新型冠状病毒引发的重症肺炎。

图2 所有OL-101治疗患者的有效性分析

表1 BCMA/GPRC5D 经治患者的情况汇总

EMD患者历来预后不佳，而OL-101在该类难治人群中展现出优异疗效，应用前景可观。

图3 全部髓外病变（EMD）患者病灶长径总和（SPD）动态变化（n=7）

所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），大部分（75%）为CRS 1-2级，中位发生时间为第2天，中位持续时间为6.5天。仅1例患者出现了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为持续1天的ICE 7分。除ICANS外，未观察到其他神经毒性。

在剂量水平 2（DL2）组中，6 例患者里有 1 例出现剂量限制性毒性（DLT），表现为输注后第 3 天发生4 级CRS，经托珠单抗、糖皮质激素、血浆置换及其他支持对症治疗后，CRS于第 17 天缓解。此次 4 级CRS发生后，研究团队优化了处置方案，包括对细胞因子释放综合征开展早期干预、及时使用托珠单抗等。在剂量水平 3（DL3）组中，所有细胞因子释放综合征均为 1~2 级，未出现 3 级及以上CRS。

表2 各剂量组细胞因子释放综合征（CRS）汇总

除CRS外，常见的治疗相关不良事件为血液学毒性（表3），与自体 CART 细胞治疗血液系统疾病后普遍观察到的不良反应特征一致。肝酶升高多为一过性，未发生伴随胆红素升高达到Hy’s law标准的情况，也无噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）相关生化改变。OL-101 相关感染发生率为 37.5%，且均为 1–2 级。

除上述治疗相关不良事件（TRAEs）外，发生1 例死亡事件：患者在输注 OL101 后第 138 天死亡，死亡原因为新型冠状病毒（COVID19）所致重症肺炎，该事件判定与 OL101 无关。

GPRC5D特异性毒性（均为 1 级，发生率均＜20%）：味觉改变 1 例、皮疹 2 例、指甲改变 2 例。

表3 最常见治疗相关不良事件（TRAEs）

OL-101 细胞在回输后第 7~14 天达到扩增峰值，1.5和2.0M/kg两个剂量组的中位峰值浓度（Cmax）约为 1000 cells/μL。1.5和2.0M/kg两个剂量组的药代动力学特征基本一致，细胞扩增水平与存续时间均优于低剂量组。无论患者既往是否接受过BCMA或GPRC5D 靶向治疗，CAR-T 细胞动力学表现相近（图5）。

图4 不同剂量组CAR-T细胞扩增情况

图5 既往接受过及未接受 BCMA/GPRC5D 靶向治疗患者的CAR-T细胞扩增情况

胡永仙教授总结与展望

综合本次OL-101早期临床研究结果可见，这款BCMA/GPRC5D双靶点CAR-T疗法实现了多发性骨髓瘤治疗的重要突破，为BCMA或GPRC5D治疗后复发的患者提供了新的治疗选择。既往BCMA或GPRC5D单靶点治疗中，抗原逃逸、继发性耐药是患者复发的主要诱因，且此类患者复发后极易合并EMD，治疗瓶颈极为突出。而OL-101凭借双靶点串联纳米抗体（VHH）的创新结构，明显改善了上述临床难题，为高危复发难治性多发性骨髓瘤患者开辟了全新治疗路径。同时研究初步确认的1.5M/kg剂量，兼顾疗效、安全性与药代优势，适配进一步扩大人群的应用。总体而言，OL-101疗效确切、安全可控，能够有效覆盖传统治疗无效的高危难治人群，极大填补了该领域的临床治疗空白。未来，我们将以1.5M/kg剂量推进后续临床开发，进一步扩大临床试验样本量、延长随访周期，持续验证产品的长期疗效与安全性，力争早日成为高危复发难治性多发性骨髓瘤患者的核心优选治疗方案，惠及更多临床患者。