全球癌症统计数据显示，晚期实体瘤患者一旦对标准治疗产生耐药，后续可选方案极为有限。以头颈部鳞癌为例，复发或转移患者的五年生存率长期徘徊在 3% 至 5% 之间。即使是近年来改变了治疗格局的免疫检查点抑制剂，也仅能让约 20% 的患者获得长期生存，超过半数人群最终会出现耐药或无响应。如何让免疫系统重新识别并攻击那些 "藏得很深" 的肿瘤细胞，尤其是那些只在细胞内部表达特异性抗原的肿瘤，成为肿瘤免疫治疗领域最迫切的攻关方向。

2026 年 5 月 31 日，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，德累斯顿国家肿瘤疾病中心的研究人员公布了一项令人振奋的一期临床试验结果：一种名为 IMA401 的新一代 T 细胞受体（TCR）双特异性 T 细胞衔接分子，在 61 名经多线治疗失败的晚期实体瘤患者中展现出良好的安全性和明确的抗肿瘤活性。相关研究成果同步发表在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》上，为攻克长期以来被认为 "不可成药" 的胞内肿瘤抗原开辟了全新道路。

IMA401 的革命性突破在于其独特的 "双靶点精准桥接" 设计。传统免疫疗法（包括单抗、双特异性抗体和 CAR-T 细胞治疗）只能靶向肿瘤细胞表面的蛋白，但超过 90% 的肿瘤特异性抗原其实隐藏在细胞内部，无法被直接识别。而 IMA401 采用了高亲和力的 TCR 结构域，专门识别由HLA-A*02:01分子呈现在肿瘤细胞表面的肽段 KVLEHVVRV——这段肽段来自黑色素瘤抗原基因家族的MAGE-A4和MAGE-A8，是仅在肿瘤细胞中表达、正常组织几乎完全缺失的 "肿瘤专属身份标签"。

更巧妙的是，研究人员通过质谱定量分析发现，IMA401 靶向的这段肽段在肿瘤细胞表面的呈递密度是传统 MAGE-A4 肽段的 5 倍以上，且在免疫激活因子干扰素 γ（IFN-γ）的刺激下，其呈递水平可进一步提升约 70 倍，形成 "免疫激活-靶点表达上调-疗效增强" 的正反馈循环。

在分子另一端，IMA401 采用了经过优化的低亲和力 CD3 结合域，负责招募并激活患者自身的 T 细胞。这种 "高亲和力肿瘤识别+低亲和力 T 细胞招募" 的不对称设计，既保证了 T 细胞能被精准引导至肿瘤部位发挥杀伤作用，又避免了 T 细胞在全身范围内过度激活导致的严重不良反应。此外，IMA401 还加入了效应功能沉默的异源二聚体 IgG1 Fc 结构域，将药物的中位半衰期延长至 17.5 天，支持每两周一次的给药频率，大幅提升了患者的治疗便利性和依从性。

这项多中心、开放标签的一期篮子试验共纳入了 61 名HLA-A*02:01阳性且MAGE-A4/A8阳性的晚期实体瘤患者，覆盖头颈部癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、滑膜肉瘤等 15 种不同肿瘤类型。这些患者的基线情况极差：中位年龄 62 岁，中位既往治疗线数达 4 线，66% 的患者已经接受过免疫检查点抑制剂治疗且均以失败告终，属于临床上几乎无药可治的终末期人群。研究采用剂量爬坡设计，给药剂量从 0.0066mg 逐步递增至 2.5mg，在确定推荐二期剂量（RP2D）后，又新增了 12 名患者接受 IMA401 联合帕博利珠单抗治疗。

安全性数据显示，IMA401 的整体耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 89%，但绝大多数为 1-2 级且可逆。最常见的 TRAEs 是细胞因子释放综合征（CRS，38%），所有 CRS 事件均为 1-2 级，主要表现为发热，通常在首次给药后 1-3 天内自行缓解，未出现任何 3 级及以上 CRS，也未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）——这是传统双特异性 T 细胞衔接器最令人担忧的严重不良反应。其他常见不良反应包括短暂淋巴细胞减少（33%）和可逆性中性粒细胞减少（31%），均可通过地塞米松和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）有效管理。研究中仅出现 1 例可能与治疗相关的死亡（2.5mg 剂量组的肺炎），且该患者未接受推荐的地塞米松预处理，同时存在快速进展的肺转移。最终，研究未达到预设的最大耐受剂量（MTD），基于整体风险-获益比，确定 1-2mg 每两周一次为推荐二期剂量，且在该剂量范围内联合地塞米松预处理后，未再出现新的剂量限制性毒性事件。

疗效方面，在全部 56 名可评估疗效的患者中，确认的客观缓解率（ORR）为 14%，疾病控制率（DCR）为 50%，中位缓解持续时间（DOR）达 8.8 个月，12 个月总生存率为 40%。而在接受推荐二期剂量治疗的 41 名患者中，疗效更为显著：ORR 提升至 20%，DCR 为 51%，12 个月总生存率达 42%，其中最长的缓解持续时间已超过 33.9 个月（黑色素瘤患者）。在所有肿瘤类型中，头颈部癌的疗效最为突出：14 名接受 RP2D 剂量治疗的头颈部癌患者中，4 人获得确认的部分缓解，ORR 达 29%，DCR 为 64%，中位 DOR 为 8.8 个月，截至数据截止时，3 名患者的缓解仍在持续。值得注意的是，这些头颈部癌患者中 79% 之前接受过免疫检查点抑制剂治疗且均已进展，而 IMA401 联合帕博利珠单抗治疗在这些免疫耐药患者中仍能诱导显著的肿瘤退缩。

研究中公布的两个典型案例极具说服力：一名 62 岁的唾液腺癌患者，既往仅接受过 1 线化疗，在接受 2mg IMA401 单药治疗后，肺部转移灶持续缩小，最佳总体缓解达 -73%，截至 14.5 个月时缓解仍在持续，且循环肿瘤 DNA（ctDNA）已完全清除；另一名 69 岁的头颈部鳞癌患者，先后接受过两次帕博利珠单抗治疗（辅助和转移阶段）均仅获得疾病稳定，在接受 1.5mg IMA401 联合帕博利珠单抗治疗后，仅 5 个月肿瘤就缩小了 70%，缓解仍在持续。此外，在鳞状非小细胞肺癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤等多种肿瘤中也观察到了明确的治疗应答。

这项研究的意义远不止于 IMA401 本身的疗效数据，更在于它验证了 TCER（T 细胞衔接受体）技术平台的可行性和优越性。与传统双特异性抗体相比，基于 TCR 的双特异性分子能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的胞内抗原肽，这意味着过去被认为 "不可成药" 的数千种胞内肿瘤抗原，如今都成为了免疫治疗的潜在靶点。同时，IMA401 的设计理念：高亲和力肿瘤识别、低亲和力 T 细胞招募、延长半衰期的 Fc 结构域，为下一代 T 细胞衔接器的开发提供了可复制的模板。

目前，研究团队正在推进多项后续研究：一方面，将开展更大规模的二期临床试验，进一步验证 IMA401 在头颈部癌、鳞状非小细胞肺癌等高发肿瘤中的疗效；另一方面，计划测试 IMA401 与另一款靶向 PRAME 的 TCR 双特异性分子 IMA402 的联合方案。数据显示，超过 90% 的鳞状非小细胞肺癌患者表达MAGE-A4/A8或PRAME，其中 60% 的患者同时表达这两个靶点，这种联合治疗有望覆盖更广泛的患者群体，并减少肿瘤通过抗原丢失产生耐药的风险。

当然，作为一项一期临床试验，本研究仍存在一定局限性：样本量相对较小，随访时间有限，且仅适用于HLA-A*02:01 阳性的患者（约占全球人群的 40%-50%）。但对于那些已无标准治疗可选的晚期实体瘤患者而言，20% 的客观缓解率和接近 9 个月的中位缓解持续时间，无疑是黑暗中的一线曙光。正如研究负责人 Martin Wermke 教授所说："IMA401 为那些化疗和免疫治疗都失败的患者提供了一种全新的治疗选择，我们相信，随着技术的不断进步，基于 TCR 的双特异性疗法将成为未来肿瘤免疫治疗的重要支柱。"

参考文献：Wermke, M., Ochsenreither, S., Jaeger, D. et al. MAGE-A4/MAGE-A8-targeted TCR-based bispecific T cell engager in recurrent and/or refractory solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2026). 

来源：生物谷