退行性关节疾病（DJDs）——包括骨关节炎、椎间盘退变和退行性脊柱疾病——是全球范围内慢性疼痛和残疾的主要病因之一。与此同时，痴呆症的患病率持续攀升，给社会和家庭带来沉重负担。然而，这两类高发疾病之间是否存在独立的因果关联？如果存在，其背后的分子机制又是什么？既往研究多局限于流行病学观察，缺乏大规模前瞻性数据和对潜在生物学通路的深入探索。本研究基于英国生物银行的前瞻性队列，结合长达14.45年的随访和血浆蛋白质组学分析，旨在明确DJDs与痴呆风险的关联，并识别介导这一关联的关键蛋白。

本研究为基于英国生物银行的前瞻性队列研究，共纳入500,805名参与者。通过临床记录识别三种退行性关节疾病：骨关节炎、椎间盘退变和退行性脊柱疾病。主要结局为痴呆事件，包括全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆，中位随访时间14.45年。采用Cox比例风险回归模型评估DJD与痴呆风险的关联，调整人口学特征、生活方式和合并症等因素。同时进行倾向性评分匹配以验证结果的稳健性。在血浆蛋白质组学层面，对2,923种蛋白进行检测和关联分析，并通过因果中介分析识别潜在的中介蛋白。

在中位14.45年的随访期间，共9,884名参与者发生全因痴呆，其中阿尔茨海默病4,404例，血管性痴呆2,224例。在完全调整的Cox回归模型中，DJD组全因痴呆风险显著升高15.8%（HR=1.158，95%CI: 1.059~1.276），血管性痴呆风险升高29.1%（HR=1.291，95%CI: 1.058~1.574），而阿尔茨海默病风险未见显著增加（HR=1.063，95%CI: 0.928~1.216）。亚组分析显示，年龄、性别、高血压和糖尿病状态对上述关联存在显著修饰效应。倾向性评分匹配分析进一步验证了这些关联的稳健性（图1）。

图1：通过采用多变量校正的Cox比例风险模型，估算了DJD与痴呆症之间的关联风险。

在蛋白质组学层面，研究共鉴定出296种蛋白同时与DJD和全因痴呆风险相关。因果中介分析进一步筛选出18个显著的中介蛋白。其中，HAVCR1（甲肝病毒细胞受体1）的中介比例最高，达52.6%（95%CI: 39.1%~78%）；GDF15（生长分化因子15）的中介比例为22%（95%CI: 14.5%~46.8%）；COL6A3（VI型胶原蛋白α3链）的中介比例为14.3%（95%CI: 7.7%~28.4%）。这些蛋白主要涉及炎症应答、血管功能障碍和细胞外基质重塑，提示上述通路是DJD增加痴呆风险的核心分子机制。

退行性关节疾病与痴呆（尤其是血管性痴呆）的发病风险增加独立相关，且这种关联由全身性的蛋白质组学改变所介导。研究结果强调，炎症和血管功能障碍是连接关节退行性病变与认知衰退的关键枢纽。该发现不仅为高风险人群的识别和分层提供了依据，也为未来通过靶向这些蛋白通路来预防痴呆提供了新的潜在治疗靶点。