患者41岁，女，因“腹胀10天，发热1周”入院。患者入院前10天无明显诱因下出现腹胀，未予重视。1周前出现发热，热峰39℃，自行服用布洛芬早晚各一粒无明显好转，至当地诊所予“头孢”类抗生素治疗，体温仍高，后于当地医院住院，查CRP 205mg/L, PCT 0.593ng/ml, TB 39μmol/L, ALT 318U/L, GGT 208U/L, 考虑腹水，予诊断性腹腔穿刺，提示渗出液，予抗感染治疗，效果不佳，患者为求进一步诊治入我院治疗。病程中，患者神志清、精神萎，食纳差，睡眠一般，尿黄，大便如常，体重无明显改变。

既往史、个人史、家族史等无特殊。

入院查体：T: 38.6℃，P:92次/分，R:20次/分，BP 135/82mmHg，腹膨隆，轻度压痛及反跳痛，移动性浊音阳性，双下肢凹陷性水肿。

入院后完善相关检查，结果如下：WBC:9.71*10^9/L、RBC:3.86*10^12/L、Hb:84g/L、CRP:110.62mg/L、TB:32.4μmol/L、DB:16.2μmol/L、IB:16.2μmol/L、Alb:29.6g/L、ALT:549.7U/L、AST:232.8U/L、GGT:139.5U/L、ALP:144.0U/L、TBA: 8.9μmol/L、PT:17.69秒、INR:1.48、D-二聚体: 8.83mg/L、蛋白S 31.3%，尿常规、大便常规全套、呼吸道病原体IgM五项检测+流感病毒三项IgM抗体、结核感染双因子、寄生虫抗体八项、隐球菌荚膜抗原定性、肝炎检测全套、自身免疫肝病抗体、抗核抗体全套、G试验+内毒素、GM试验、咽拭子真菌检测、PNH检测、同型半胱氨酸检测未见异常。

患者有明显腹水，伴发热，完善相关检验炎症指标高、腹水脱落细胞可见炎细胞、D二聚体高、肝功能异常，有明显低蛋白血症，呈急性肝损伤、感染表现。

治疗上予以护肝、利胆、抗感染、抗凝、白蛋白+利尿、维持电解质平衡、营养支持等治疗，并予腹腔穿刺置管引流，日均引流腹水约1000mL，胸腹水常规：有核细胞计数：1.07*10^9/L, 胸腹水生化检测：总蛋白：42.1g/L，腹水白蛋白 22.3g/L，SAAG 7.3g/L，葡萄糖：8.3mmol/L，腺苷脱氨酶：20U/L，腹水脱落细胞：见部分退变的间皮样细胞及慢性炎细胞，未见恶性肿瘤细胞。考虑原发性腹膜炎。

入院后第三天，患者体温正常、腹胀好转。继续完善影像学检查。全腹部平扫+增强CT：肝脏形态饱满；门脉期肝实质强化欠均，肝右叶下段结节样强化灶，建议随诊；门静脉周围稍水肿；胆囊壁水肿、增厚；肝门部、门腔静脉间多发增大淋巴结；腹主动脉周围小淋巴结；腹盆腔少许积液（见图1）。

图1 患者上腹部平扫+增强CT表现（图为静脉期）

患者表现为急性腹水伴发热，常规筛查结果暂不支持病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、结核及寄生虫感染等因素，伴有蛋白S降低，目前病因尚不明确。再次详细追问病史，患者回忆腹胀前曾服用“中药”2周，成分包括：杏仁、甘草、苏子、桔梗、葶苈子、紫菀、板蓝根、冬花、补骨脂、仙灵脾。值得注意的是，冬花又称款冬花，其中包含微量的吡咯里西啶类生物碱（PAs），且补骨脂有潜在肝损伤风险。

为进一步评估，与患者沟通后遂行肝穿刺活检，结果提示：肝小叶结构轻度紊乱，小叶内肝细胞轻度浊肿及个别点灶状坏死，可见个别中央静脉扩张，可见个别肝细胞内淤胆及大泡性脂肪变性（F0），未见明显界板炎及所谓的“玫瑰花结”样肝细胞团。汇管区轻度扩张，轻度慢性炎细胞浸润及胶原纤维增生，胆管数量未见明显异常，未见胆管炎及胆管壁硬化现象。1）免疫组化结果：CD34（血管及窦内皮+），CD38（个别炎细胞+），CD68（组织细胞及吞噬细胞+），CK7（胆管上皮+），CK8/18（肝细胞及胆管上皮+），Collen IV（+），MUM-1（个别炎细胞+），GS（部分肝细胞+），HBsAg（-），IgG4（-），MDR-3（毛细胆管+）。2）特殊染色结果：Masson（胶原纤维+），PAS/D（-），网染（+），铁染色（-）（见图2）。

图2 病变示轻度慢性肝炎（G1-2 S1-2）

结合病史、检验及病理结果，患者本次发病考虑为药物性肝损伤导致急性肝功能损伤、低白蛋白血症继发形成腹水，同时合并腹水感染。经过内科治疗后，患者一般情况好转。出院后1个月随访中，患者一般情况可，复查血常规、凝血功能、肝功能及蛋白S恢复正常，暂不考虑易栓症可能。

针对本病例，患者表现为腹水急性发作，后出现发热，病程短，发病前有中药服用史，入院后查肝功能异常（以转氨酶升高为主），有感染表现，凝血异常，蛋白S降低、肝穿刺病理提示肝脏细胞轻度炎症、坏死，中央静脉扩张，肝细胞内淤胆。主要的病因涉及药物伤肝成分：补骨脂、款冬花。

补骨脂是中药及中成药中的常见成分，有肝毒性，其肝毒性呈现多靶点、多通路的复杂特征。首先，直接的肝细胞损伤主要通过内质网应激和氧化应激实现，补骨脂素、异补骨脂素等成分可激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP及ATF6-CHOP信号通路，同时诱导线粒体功能障碍和ROS大量积累，最终导致肝细胞凋亡或坏死。其次，胆汁淤积型肝损伤是其另一重要机制，表现为法尼醇X受体（FXR）、胆盐输出泵（BSEP）和胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）等胆汁酸合成与转运关键蛋白的表达下调，导致胆汁酸在肝内异常蓄积；8-甲氧补骨脂素还可抑制MDR3介导的磷脂分泌，增加胆汁毒性。本例患者主要表现为肝细胞损伤，同时伴有部分胆汁淤积。

冬花又称款冬花，其中包含微量的吡咯里西啶类生物碱（PAs）。特别是PAs的1，2位为不饱和键时，则具有较强的肝毒性。主要取决于肝细胞色素P450s的代谢活化作用，吡咯代谢物生成后即进入细胞质基质中，一部分与其中含巯基氨基酸、小分子肽类、蛋白质及 RNA等一些重要生命物质发生反应，一部分降解成次生毒性代谢物，最终造成肝细胞功能紊乱、坏死直至组织损伤，且肝脏损伤程度与药物服用呈剂量反应关系，如服用周期较长或经常服用，存在较大的用药风险。

布洛芬虽属于非甾体类抗炎药，有药物性肝损伤报道。考虑到患者服用累积剂量较小，且患者述既往服用时无明显肝功能损伤，此处导致肝损的可能性较小。

对于急性肝功能异常及腹水的患者，除了排除常见病毒性肝炎、感染性疾病、自身免疫性肝炎、肝血管疾病等因素外，还需要重视追溯患者近期及长期用药史，尤其是西药、中药、补品、保健品及近期饮食等，详细询问各类药品的成分及用药时间、累积剂量等，把握药物与疾病的关联，包括疾病发生发展的时间等。该患者有吡咯里西啶类生物碱中药服用病史，增强CT提示有肝实质强化不均，以腹水为主要表现，易误诊为肝窦阻塞综合征，通过肝穿刺活检明确病因，考虑药物性肝炎。一经确诊，需要立即停用可疑药物，尽早治疗，积极处理相关并发症，提高相关疾病的诊治预后。

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