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LIBRETTO-432是一项III期、多国、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究纳入IB-IIIA期、接受过根治性局部治疗（手术或放疗）、ECOG 0~1分、无其他驱动基因突变及疾病复发/进展证据的RET融合NSCLC成人患者，按1:1随机分配接受塞普替尼（体重≥50kg者160mg每日两次，<50kg者120mg每日两次）或安慰剂治疗，连续28天为一个周期，最长治疗3年。

分层因素包括疾病分期和既往根治性治疗类型（手术或放疗）。

研究主要终点为研究者评估的II-IIIA期患者（主要分析人群）无事件生存期（EFS），事件定义为疾病复发、进展或死亡；次要终点为IB-IIIA期患者（总人群）EFS、盲态独立中心评审（BICR）评估的EFS、总生存期（OS）及安全性。

CONSORT图

2022年1月-2025年3月，研究共纳入151例IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者（塞普替尼组75例，安慰剂组76例）。主要分析人群（II-IIIA期）共109例（塞普替尼组54例，安慰剂组55例）。截至数据截止日期（2026年1月12日），塞普替尼组和安慰剂组中分别有57%和50%的患者仍在接受治疗。中位随访时间分别为24个月和27个月。

基线特征

主要分析人群（II-IIIA期）EFS：塞普替尼组的2年EFS率为92%（95%CI 75.4-97.2），而安慰剂组为61%（95%CI 44.2-74.3）。疾病复发、进展或死亡的HR为0.17（95%CI 0.06-0.51；P<0.001），相当于风险降低83%。疾病复发情况：塞普替尼组仅4例（7%）出现复发，安慰剂组19例（35%）。大多数事件发生在IIIA期患者中（塞普替尼组2例，安慰剂组16例）。BICR评估的EFS与研究者评估结果一致，2年EFS率分别为96% vs 71%（HR=0.13）。

总人群（IB-IIIA期）EFS：塞普替尼组2年EFS率为94%，安慰剂组为70%（HR=0.17，95%CI 0.06-0.49；P<0.001）。疾病复发情况：塞普替尼组4例（5%），安慰剂组20例（26%）。BICR评估结果同样一致（97% vs 78%，HR=0.13）。

EFS（A:主要分析人群；B:总人群）

亚组EFS：亚组分析显示，无论性别、年龄、吸烟状态、ECOG评分、疾病分期，塞普替尼均展现出一致的EFS获益，未发现明显疗效异质性（部分亚组样本量较小，需审慎看待）。

研究者评估的主要分析人群亚组EFS

OS：截至数据截止日期，OS数据尚不成熟。所有报告的3例死亡事件均发生于安慰剂组，且均归因于疾病进展。

• 不良事件（AE）发生率：塞普替尼组与安慰剂组任何级别AE发生率分别为：100% vs 97%；≥3 级AE发生率分别为：67% vs 24%；严重AE发生率分别为：23% vs 13%。无治疗相关致死性严重不良反应。

• 常见AE：塞普替尼组最常见的AE为丙氨酸转氨酶（ALT）升高（任何级别63%，≥3级17%）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高（任何级别60%，≥3级19%），均为肝脏酶学异常，可通过剂量调整、定期监测、支持治疗有效管理；其他常见AE（任何级别）：腹泻（39%）、口干（40%）、高血压（31%，≥3级11%）。

• 停药：塞普替尼组由于不良事件导致的永久停药率为17%（安慰剂组1%）。塞普替尼组停药的最常见原因为ALT升高（4例，5.3%）、AST升高（2例，2.7%）和间质性肺病（ILD）（2例，2.7%，均为1级）。大多数停药事件归因于低级别AE（1级5例，2级5例），且多数AE在停药后缓解（69%），包括所有ILD和≥3级事件。

治疗期间不良事件

LIBRETTO-432试验结果填补了RET融合阳性早期NSCLC辅助靶向治疗的空白。本研究中观察到的效应量（HR=0.17）与ADAURA试验（奥希替尼vs 安慰剂，HR=0.17）和ALINA试验（阿来替尼vs 化疗，HR=0.24）中报道的辅助治疗数据相一致，进一步证实了靶向治疗在早期驱动基因阳性肺癌中的价值。

LIBRETTO-432研究结果证实，对于接受根治性治疗的II期或IIIA期RET融合阳性NSCLC患者，辅助使用塞普替尼相比安慰剂，带来了具有统计学意义上显著的EFS延长，可降低高达83%的疾病复发/死亡事件风险。虽然药物与一定程度的肝酶异常（可通过剂量暂停/减低来管理）相关，但总体风险效益比展现出了改变现有临床指南实践的极大潜力。同时，研究进一步强调了在肺癌诊断时（无论分期）进行全面的生物标志物检测以指导治疗决策的重要性。