MASH表现出显著的男性高发特征，男性独立预示更重的肝脏炎症、小叶损伤和更快的纤维化进展，但这一性别差异的分子基础在激素因素之外仍不明确。除性激素外，生物学性别的第二大轴——性染色体组成可能是被忽视的关键。Y染色体连锁的组蛋白去甲基化酶同源基因UTY在肝脏疾病中的作用尚不清楚。肝窦内皮细胞（LSEC）在MASLD最早期即发生去窗孔化并沉积连续基底膜，但其是否存在驱动男性MASH易感性的性别二态分子程序此前完全未知。本研究旨在阐明雄性LSEC中Y染色体编码的UTY如何通过ZDHHC家族介导的S-棕榈酰化及其内在无序区（IDR）依赖的相分离，建立一种赋予男性特异性MASH易感性的染色质程序。

研究者对雄性MASH小鼠与对照组肝脏进行整合蛋白质组学和S-棕榈酰化蛋白质组学分析，并结合ATAC-seq与H3K27me3 CUT&Tag技术，在UTY敲除的肝窦内皮细胞中进行表观遗传谱分析；构建LSEC特异性UTY条件性敲除小鼠并给予MASH饮食24周，同时采用去势雄性小鼠以排除性激素的影响；机制层面采用纯化UTY-IDR相分离实验、细胞内GFP-UTY凝聚体成像以及结构功能突变体；并在两个独立临床队列中检测血清IGFBP6水平、完成NAS评分，随访12至24个月。

MASH中的性别差异在去势雄性小鼠中依然存在，提示其独立于性激素；而单独对LSEC的UTY进行操控即足以将肝损伤、脂肪变性、炎症和纤维化推向男性易感状态。MASH进展过程中肝脏发生差异性棕榈酰化，棕榈酰化蛋白质组学锁定UTY为疾病相关的Y连锁表观遗传调控因子，酰基-生物素交换（ABE）法证实雄性MASH肝脏及人类进展期MASH样本中UTY棕榈酰化增强。UTY在LSEC核内形成动态的液-液相分离（LLPS）凝聚体，棕榈酰化促进其相分离，其cIDR是液滴形成所必需；UTY凝聚体随雄性MASH严重程度增多，并与NAS评分及纤维化分期相关。ZDHHC17是MASH中负责UTY棕榈酰化的诱导型棕榈酰转移酶，破坏ZDHHC17或关键半胱氨酸位点可降低UTY棕榈酰化并减轻雄性MASH损伤。机制上，UTY-LLPS在不改变EZH2表达水平的前提下招募EZH2，以PRC2依赖的方式维持H3K27me3在LSEC身份、脂肪酸氧化及抗炎基因位点的沉积，从而将LSEC锁定于雄性特异且易感MASH的染色质状态；LSEC特异性敲除Uty可重塑ATAC与H3K27me3图谱，抑制男性致病性炎症/纤维化染色质状态并恢复更具保护性的内皮身份程序。表型上，LSEC特异性Uty敲除可使雄性MASH呈现“雌性化”，减少肝细胞损伤、炎性细胞因子、胶原沉积、促纤维化基因表达及肝窦内皮损伤，使其降至野生型雌性水平；补回野生型UTY可恢复雄性偏向表型，而ΔIDR或棕榈酰化失活的UTY则无法实现该效应。此外，作为UTY棕榈酰化轴下游的男性富集临床生物标志物，血清IGFBP6可提升MASH的判别能力，在FIB-4之外提供额外诊断价值，并可预测12至24个月内的纤维化进展。

本研究揭示了棕榈酰化调控的UTY相分离所定义的一条Y染色体编码染色质轴，该轴以非激素依赖的方式驱动男性偏向性MASH纤维化。靶向ZDHHC17或UTY棕榈酰化、并以血清IGFBP6作为性别分层的生物标志物，为性别特异性MASH的诊断与治疗提供了基于机制的策略。

代谢酶的异常核转位是疾病中表观遗传失调的一个新兴驱动因素，但其在MASH中的具体机制及治疗意义尚不清楚。本研究旨在阐明D-2-羟基戊二酸脱氢酶（D2HGDH）核转位在MASH中的作用及其靶向干预价值。

利用临床样本、MASH小鼠模型和细胞模型，通过代谢组学、蛋白质组学联合棕榈酰化蛋白质组学、免疫组化/免疫荧光、亚细胞分级分离、蛋白质-蛋白质相互作用分析、表观基因组多组学（ATAC-seq、CUT&Tag）以及虚拟筛选进行综合分析。

在MASH进展过程中，肝细胞D2HGDH发生核转位，该现象为脂肪性肝病所特有。机制上，高脂诱导的氧化应激促进棕榈酰转移酶 ZDHHC17催化D2HGDH第198位半胱氨酸发生棕榈酰化修饰。该修饰通过影响D2HGDH的线粒体靶向序列和蛋白质极性，使其C端PY型核定位信号（NLS）与核转运蛋白转运蛋白 1（TNPO1）结合，从而促进D2HGDH 入核。在细胞核内，D2HGDH 直接结合并抑制组蛋白去乙酰化酶 1（HDAC1），导致组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）降低、组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）升高。这一表观遗传重编程染色质可及性，特异性激活脂生成相关基因的转录，进而驱动肝细胞脂质蓄积。通过基因敲除或虚拟筛选获得的小分子抑制剂TBK1-IN-1 靶向ZDHHC17，可阻断D2HGDH的棕榈酰化及核转位，在体内外均有效缓解MASH。

本研究揭示了一条由ZDHHC17介导的D2HGDH棕榈酰化修饰驱动的新型信号轴，该轴连接细胞代谢与核表观遗传调控，对MASH的发生发展至关重要。靶向ZDHHC17-D2HGDH相互作用为MASH提供了潜在的治疗策略。

运动与限时进食（TRF）对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的协同益处已获认可，但将行为干预与多组织修复联系起来的系统性机制仍不清楚。本研究旨在解析运动与日间限时进食促进MASH消退的跨器官代谢机制。

研究通过24周GAN饮食喂养建立雄性小鼠MASH模型，随后进行8周正常饮食再喂养，设置久坐自由进食组（SED-AL）、运动组（EX）、日间限时进食组（TRF）及运动联合日间限时进食组（EX+TRF）四个干预组；检测体重、胰岛素抵抗，对肝脏、脂肪组织、肌肉等关键代谢组织及血浆进行病理染色、电子显微镜超微结构观察及广泛的多组学分析；并通过外泌体移植实验验证跨器官通讯效应。

相比单独干预，耐力运动与TRF联合可带来更显著的代谢改善；其中TRF主要提升全身胰岛素敏感性，而运动则优先改善肝脏脂肪变性与炎症。整合蛋白质组学与代谢组学分析显示，核心能量代谢通路发生显著重编程，尤以肝脏、肌肉和脂肪组织中的三羧酸循环（TCA循环）最为突出，磷酸化/乙酰化/乳酸化蛋白质组学提示代谢酶存在翻译后调控。

机制上，研究者鉴定出一条全新的外泌体介导的跨组织通讯通路：运动可刺激骨骼肌来源外泌体释放TCA循环关键酶α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH），这些外泌体被肝细胞摄取后可增强肝脏β-氧化能力。值得注意的是，外泌体中的OGDH发生乳酸化修饰（OGDH Klac），该修饰会抑制其酶活性。

进一步研究发现，在TRF条件下，富集于脂肪组织来源外泌体中的Sirtuin家族蛋白SIRT5可在肝细胞内催化OGDH Klac去乳酸化，从而重新激活其功能。这揭示了运动与TRF协同效应的基础：TRF提供了激活运动诱导的乳酸化OGDH所必需的SIRT5。关键的是，将经运动或TRF处理的小鼠外泌体移植给受体小鼠，即可有效改善其脂肪肝。

本研究揭示了一种全新的器官间通讯机制——肌肉与脂肪组织来源的外泌体整合运动与禁食信号以优化肝脏代谢，证实运动与日间限时进食联合可作为促进MASH消退的系统性治疗策略，并为基于外泌体的MASH治疗策略提供了有力支撑。

杨永峰 教授

• 南京市第二医院党委书记，南京中医药大学第四临床学院院长

• 医学博士，二级主任医师，教授，博士生导师

• 中华医学会肝病学分会常委，中华医学会感染病学分会委员，中国研究型医院学会肝病专业委员会副主任委员

• 江苏省感染病质量控制中心主任，江苏省医学会肝病分会候任主任委员，江苏省医师协会感染病医师分会候任会长，江苏省中西医结合学会肝病分会主任委员

• 《新发传染病电子杂志》副主编，《中华肝脏病杂志》、《中华传染病杂志》、《中华临床感染病杂志》等杂志编委

• 江苏省有突出贡献中青年专家，江苏省医学重点人才，江苏省卫生拔尖人才

• 第10届中国医师奖获得者

• 发表第一或通信作者论文160余篇，其中SCI 50余篇，中华期刊论文30余篇，主持国家自然科学基金1项，江苏省自然科学基金、江苏省科技厅临床医学专项等课题9项，获江苏省科技进步一等奖等奖项10余项

• 精通肝脏疾病的临床、病理和影像诊断，擅长疑难重症肝病诊治

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