“匠心求索，彰显华夏硕果”
ATS现场，张清玲教授接受采访
意义未明克隆性造血与哮喘风险、严重程度及急性发作
研究背景
意义未明克隆性造血（CHIP）是
研究方法
研究通过分析UK Biobank全外显子测序数据，评估CHIP与哮喘患病率及严重程度之间的关联，其中哮喘患者47,045例，非哮喘者335,084例。
为检测CHIP与哮喘急性发作之间的关系，研究进一步在中重度哮喘亚队列中开展分析，该队列共纳入5,835例患者。研究在按CHIP状态分层后，检测IL4R p.Ile75Val这一IL-4受体抑制遗传代理指标的保护作用。同时，研究分别分析了三类最常见CHIP突变，包括DNMT3A、TET2和ASXL1。
研究结果
CHIP存在与哮喘患病率和严重程度增加相关。总体哮喘的OR为1.29（95%CI：1.24–1.35），轻度哮喘的OR为1.22（95%CI：1.17–1.29），中重度哮喘的OR为1.45（95%CI：1.34–1.57）。
三类常见CHIP突变均与哮喘严重程度增加显著相关。在中重度哮喘亚队列中，仅TET2驱动的CHIP与哮喘急性发作风险增加显著相关，HR为1.40（95%CI：1.03–1.91）；DNMT3A和ASXL1则未显示显著影响。
IL4R p.Ile75Val等位基因的存在可降低CHIP携带者的哮喘急性发作风险，HR为0.55（95%CI：0.40–0.76）；在TET2驱动CHIP中，该保护作用同样存在，HR为0.47（95%CI：0.24–0.91）。
研究结论
CHIP与哮喘风险和严重程度增加相关。TET2驱动的CHIP可带来更高的哮喘急性发作风险，而这一风险可能被IL-4信号受损所减弱。CHIP或可成为哮喘治疗中具有吸引力的潜在靶点。
C-BIOPRED哮喘队列中的定量CT聚类及其与痰液蛋白组学的关联
研究背景
重症哮喘在气流受限方面存在显著异质性，其驱动因素包括气道重塑和空气潴留。定量计算机断层扫描（qCT）可对这些结构和功能改变进行无创评估。本研究旨在通过气道维度、
研究方法
研究纳入中国C-BIOPRED队列中239例哮喘患者和68名健康对照，其中哮喘患者包括重症哮喘及轻中度哮喘。研究对qCT数据进行一致性聚类分析，并结合痰液蛋白组学结果，探索不同qCT表型对应的潜在分子机制。
研究结果
研究识别出4个不同qCT聚类。组1表现为管腔扩张、严重空气潴留和肺密度降低；组 2表现为气道壁增厚和管腔狭窄，但无空气潴留；组 3表现为轻度管腔扩张、肺容积保留和最佳肺功能；组 4则表现为气道壁增厚、管腔狭窄、严重空气潴留和显著气流受限。
痰嗜酸性粒细胞在组1和组 4中升高。蛋白组学分析显示，组1中凋亡执行和角化包膜形成相关通路上调；组2和组 4则表现为补体激活、纤维蛋白形成、血浆脂蛋白组装和
研究结论
本研究描绘了基于qCT衍生的哮喘表型，并揭示其与重症哮喘气道重塑和气流受限潜在机制之间的关联。
活动期EGPA中的嗜酸性粒细胞胞外诱捕网：关键致病机制与疾病活动生物标志物
研究背景
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种罕见自身免疫性疾病，其特征包括哮喘样症状、嗜酸性粒细胞增多和血管炎。EGPA发病机制尚未完全阐明，但嗜酸性粒细胞异常活化被认为是关键因素，嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（EETs）可能在EGPA组织损伤和炎症中发挥重要作用。
研究方法
研究采用ELISA检测健康对照（HC）、重症嗜酸性哮喘（SEA）患者、活动期EGPA（aEGPA）患者和缓解期EGPA（rEGPA）患者血清及诱导痰中的ECP-DNA水平。研究还使用CitH3和ECP抗体进行免疫荧光检测，以观察支气管黏膜中EETs表达。
健康对照组纳入标准为18–65岁，无吸烟或二手烟暴露史，且无慢性疾病或自身免疫性疾病。SEA组根据2023年GINA指南诊断；aEGPA和rEGPA组则基于2017年MIRRA标准诊断，并根据2021年ACR指南评估疾病活动度。
研究结果
SEA组和aEGPA组嗜酸性粒细胞水平均显著高于健康对照组，提示其与嗜酸性粒细胞增多相关。SEA组和aEGPA组外周血及诱导痰中dsDNA和ECP-DNA水平均升高，rEGPA组则处于中间水平。
aEGPA组支气管黏膜中可见显著嗜酸性粒细胞浸润和广泛EETs形成。相比之下，SEA组虽存在嗜酸性粒细胞浸润，但未见明显EETs形成；rEGPA组嗜酸性粒细胞浸润减少，EETs表达较少。
图 支气管黏膜组织中嗜酸性粒细胞与嗜酸性粒细胞胞外陷阱（EETs）的代表性免疫荧光图像
HC：健康对照组（n=6）；SEA：重度嗜酸性粒细胞哮喘患者组（n=6）；aEGPA：活动期嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者组（n=6）；rEGPA：缓解期嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者组（n=6）。使用ECP 抗体（绿色）标记嗜酸性粒细胞，citH3 抗体（红色）标记嗜酸性粒细胞胞外陷阱（EETs）；细胞核经 DAPI 复染（蓝色）。比例尺：50 μm。数据以均值 ± 标准差（mean ± SD）表示。
研究结论
研究显示，EETs在活动期EGPA发病机制中发挥关键作用。aEGPA患者dsDNA和ECP-DNA水平显著升高，并伴随广泛嗜酸性粒细胞浸润和强烈EETs形成，可与SEA和rEGPA相区别。EETs及其相关生物标志物可能成为EGPA疾病活动度的可靠指标和潜在治疗靶点。
针对一例42岁女性、病程6年、五因子评分1分的难治性ANCA阴性EGPA患者，研究团队总结了三类生物制剂的序贯治疗经验。患者初始糖皮质激素联合环磷酰胺仅部分控制，且出现激素依赖。随后序贯使用抗IgE单抗29个月和抗IL-5单抗12个月，虽部分获益，但未能维持缓解或撤停激素。
换用抗IL-4/13单抗后，鼻窦炎显著改善，并首次实现完全停用激素。然而，治疗期间出现新发多关节炎，被迫停用该药。停药后腹痛、皮疹等EGPA核心症状复发，需暂时重新引入激素治疗。
该病例凸显了难治性ANCA阴性EGPA中生物制剂治疗反应的异质性。抗IL-4/13单抗在嗜酸性鼻窦炎方面疗效更优，提示阻断IL-4/IL-13可能成为特定表型患者的精准治疗策略，但关节炎等免疫偏移现象也警示了药物安全性问题。研究强调，EGPA治疗需基于表型选择生物制剂，进行个体化管理。
张清玲 教授
广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心哮喘与呼吸免疫学科带头人
广州国家实验室/呼吸疾病全国重点实验室双聘PI
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组长
广东省医师协会呼吸科医师分会主任委员
国家呼吸医学中心中国嗜酸粒细胞增多相关性疾病多学科诊疗协作组组长
研究方向：重度支气管哮喘、嗜酸性粒细胞增多相关性肺疾病
发表Nature Communications、Allergy、Medcomm、European Respiratory Journal等高水平学术论文
主持癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项课题、国家自然科学基金面上项目等科研项目。
参考文献
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