谈及降脂治疗和脑出血风险，最早受到广泛关注可追溯至SPARCL研究。该研究共入组4731例既往有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且无明确冠心病病史的受试者，其中有2%的受试者既往发生过出血性卒中。所有受试者被随机分配至阿托伐他汀80 mg/天治疗组或安慰剂组。研究发现，相较于安慰剂组（1.4%），阿托伐他汀80 mg组患者出血性卒中发生率约为2.3%，脑出血相对风险升高约68%，但实际事件发生人数绝对值很小。该研究发布后引发了大家对降胆固醇治疗与脑出血风险相关性的担忧。随后，SPARCL研究事后分析对LDL-C进行分层，未发现LDL-C水平与脑出血风险存在显著相关性，即使LDL-C降至40mg/dl，也未观察到脑出血事件风险增加，提示LDL-C水平与脑出血之间不存在明确的风险阈值。进一步亚组分析显示，该研究中脑出血高风险人群特征为老年男性、血压控制不佳、接受抗凝治疗、既往有出血性卒中病史。此后，所有降脂治疗相关研究均将出血性卒中作为预设观察终点。

早期流行病学队列研究显示，人群中血清胆固醇水平较低者，其脑出血风险高于胆固醇水平较高者。相关推论机制包括两方面：一是胆固醇作为细胞膜的组成成分，可维持细胞膜稳定性，胆固醇水平过低会导致动脉壁脆性增加，易引发出血；二是胆固醇可参与血管损伤修复，胆固醇水平过低时，微小出血无法得到及时修复，进而导致血肿扩大。

药物研究方面，除SPARCL研究观察到阿托伐他汀80mg增加出血性卒中风险外，他汀相关研究的荟萃分析得到中性结果，未增加脑出血风险。其他药物干预研究将LDL-C降至极低水平后，也未观察到脑出血风险升高：如他汀联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布的IMPROVE-IT研究中，将LDL-C由1.8mmol/L降至1.4mmol/L以下，PCSK9抑制剂相关FOURIER研究、ODYSSEY OUTCOMES研究分别将LDL-C降至中位30mg/dl、53mg/dl，均未发现随着药物暴露时间和低水平LDL-C暴露时间延长，出血性卒中风险升高。因此，基于现有研究证据，只要不使用大剂量他汀（如阿托伐他汀80mg），降脂治疗相关的脑出血风险极低；胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等非他汀类降脂药物也未观察到脑出血风险升高。

临床中降脂治疗对ASCVD患者的获益已毋庸置疑，总体获益显著大于风险；其次，目前并无临床证据支持降脂治疗与脑出血存在因果关系，既往队列研究仅观察到相关性，且存在大量混杂因素，无法证实因果关联。例如2021年EHJ子刊发表的中国CCC-ACS项目数据显示，围术期ACS住院患者LDL-C<1.8mmol/L与出血风险存在相关性，但该研究存在大量混杂因素：入组人群本身接受强化双联抗血小板治疗，部分联合抗凝治疗，且均为急性期患者，存在交感兴奋、血压波动、炎症反应等混杂因素，同时不同抗板治疗方案下，LDL-C阈值与出血风险的关联也存在差异，因此该研究仅能证实相关性。

基于SPARCL研究及相关证据，临床中需警惕易出血人群，如老老年男性，血压控制不佳者、正在接受抗凝治疗者、既往有出血性脑卒中病史者。对于该人群，需进一步控制血压；若使用抗凝药物华法林，需监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），将其控制在合理范围内。此外，高危、极高危人群的降脂治疗获益明确，不应因脑出血相关顾虑改变降脂策略；但对于上述高风险人群，可维持LDL-C接近目标值或适当放宽目标值，无需过度降低。同时，基于当前的循证证据，一级预防中血压控制不佳的，可考虑尽量使LDL-C不降至1.8mmol/L以下，二级预防中需避免使用大剂量他汀，对既往有出血性卒中病史的人群需提高关注度。

从心血管获益角度，目前的观点是LDL-C低一点好一些，未观察到LDL-C获益水平的下限。但在血管获益的同时需考虑潜在的不良反应，在平衡风险与获益的基础上，根据患者具体临床情况制定个体化降脂策略，最终目标是实现患者净获益最大化，即降低ASCVD风险的同时不增加致命性出血风险。而就目前的诊疗策略而言，脑出血发生风险极低。

首先，我国指南推荐以中等强度他汀起始降脂治疗，如阿托伐他汀20mg、瑞舒伐他汀10mg均属于中等强度他汀治疗，该剂量方案不会增加脑出血风险，可安全使用。其次，目前未观察到PCSK9抑制剂等强效降胆固醇药物，在药物暴露或将LDL-C降至极低水平后升高出血性卒中风险，因此认为此类药物与脑出血风险无相关性。

当然，任何结论的得出均需长期观察。现有的新型降脂药物（如PCSK9抑制剂）可获得数据多为真实世界随访5-10年的观察结果，更长时间的安全性尚不明确。但就现有循证证据而言，应尽可能避免使用超大剂量他汀，做到合理用药，基本可规避脑出血风险。此外，特殊人群仍需特殊处理，对于既往有出血性卒中病史、血压水平显著升高、脑出血发生风险较高等的群，LDL-C水平应尽可能避免过度降低，接近目标值即可。

当前的降脂治疗方案，无论强化程度如何，均以安全为先。例如，部分临床研究设计中已设置了LDL-C过低时由盲法干预转为安慰剂的方案，所有降脂药物的临床研究均已将出血性卒中列为观察终点，因此临床无需过度担忧。未来不会单独设计研究探索LDL-C降至何种水平会引发脑出血，相关风险仅会在探讨心血管获益的研究中同步评估。目前已有诸多专家认为现行的LDL-C目标值并非最低下限，未来若有更充分的循证证据，目标值可能进一步下调。伴随目标值不断下调，LDL-C极低水平是否会增加脑出血风险，必然会成为不良反应评估的核心参数之一。