近日，Vera Adema及Simona Colla团队在《Blood Cancer Discovery》发表综述，医脉通特此系统梳理了稳态下红系造血的调控网络，深入解析了MDS贫血的分子机制，并评估了当前针对低危MDS贫血治疗策略的作用机制与临床证据，为该领域的个体化治疗提供了重要参考。

成人红系造血起始于造血干细胞向巨核-红系祖细胞的分化，随后依次分化为早期红系祖细胞和终末红系分化阶段。终末红系分化不依赖促红细胞生成素，涵盖原红、嗜碱红、多色红、正红、网织红细胞等阶段，伴随细胞缩小、细胞器清除、血红蛋白基因表达上调及脱核（图1）。

图1 红系造血示意图

红系分化可通过流式细胞术结合CD71、CD105、CD235a等表面标志物进行阶段特异性分析。该过程受到外源性因子与内源性转录因子的严密调控。

干细胞因子通过结合c-Kit受体，激活PI3K/AKT及MAPK信号通路，促进早期红系祖细胞的存活与增殖。EPO作为红系造核心激素，由肾脏分泌，结合EPO受体后激活JAK2/STAT5等信号通路，驱动红系细胞存活、增殖与成熟。EPO信号受SHP-1及SOCS家族负反馈调控，防止红细胞过度生成。

红系岛是骨髓中特化的造血微环境，由中央巨噬细胞与不同阶段红系细胞构成。巨噬细胞提供细胞因子、铁离子并吞噬脱出的细胞核，并通过VCAM-1、ICAM-4等黏附分子维持结构完整，支持红系分化（图2）。

图2 红系岛结构示意图

GATA1是红系与巨核系发育的主转录因子，在MEP阶段通过“GATA转换”启动红系定向分化。GATA1调控珠蛋白、血红素合成、自噬及红细胞膜相关基因表达。KLF1调控红系定向、血红蛋白转换及终末分化，并激活BCL11A以抑制γ-珠蛋白表达。TAL1与GATA1、KLF1协同调控终末红系分化相关基因。

红系造血过程中，细胞从早期依赖氧化磷酸化转变为终末阶段依赖糖酵解。GLUT1表达上调以维持无氧糖酵解。血红素合成始于线粒体，涉及ALAS2等关键酶，终产物与珠蛋白结合形成功能性血红蛋白。铁通过TFR1内化、还原及转运进入线粒体，由FECH插入原卟啉IX生成血红素。EIF2AK1通路在血红素充足或缺乏时调控珠蛋白翻译（图3）。

图3 血红素合成与血红蛋白生成示意图

MDS-del(5q)中，RPS14单倍剂量不足激活p53依赖性红系凋亡，CSNK1A1单倍剂量不足增强来那度胺敏感性，共同导致巨幼红细胞性贫血。MDS-RS中，SF3B1突变导致血红素合成与转运相关基因异常剪接，胞质血红素缺乏激活EIF2AK1-ATF4通路，并诱导DDIT3介导的自噬，导致正红阶段分化阻滞。

高危MDS贫血则源于造血干细胞向髓系分化偏离，而非单一突变导致的红系阻滞，治疗重点在于延缓疾病进展而非直接纠正贫血。