三阴性乳腺癌虽然具有免疫原性，但是仅仅部分患者能对术前免疫检查点抑制剂联合化疗获益。目前缺乏可用于指导医生筛选患者并且根据早期疗效变化动态调整治疗方案的生物学预测指标，而且既往研究大多局限于治疗前单一时间点。

2026年5月19日，欧洲肿瘤内科学会官方期刊《肿瘤学年鉴》在线发表意大利、中国台湾、奥地利、西班牙、美国、德国、俄罗斯、爱尔兰、匈牙利、英国等地学者的NeoTRIP研究报告，通过治疗前后两个时间点的基因转录组分析，探讨了三阴性乳腺癌术前化疗±免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗疗效的预测因素。

• NeoTRIP / NeoTRIPaPDL1 / NeoTRIP Michelangelo (NCT02620280): Neoadjuvant Therapy in TRIPle Negative Breast Cancer With antiPDL1

• Official Title: Neo-Adjuvant Study With the PDL1-directed Antibody in Triple Negative Locally Advanced Breast Cancer Undergoing Treatment With Nab-paclitaxel and Carboplatin

该国际多中心随机对照三期临床研究于2016年5月至2018年12月入组高风险三阴性乳腺癌患者280例，按1比1随机分为两组：

• CT组142例：术前卡铂＋白蛋白紫杉醇

• CT/A组138例：术前卡铂＋白蛋白紫杉醇＋阿替利珠单抗

在治疗前和第二个治疗周期第一天采集肿瘤活检样本，采用纵向基因转录测序分析标志基因、免疫相关基因和铁死亡相关基因的特征，通过单因素逻辑回归和多因素人工智能机器学习模型分析与病理完全缓解的相关性。

结果发现，治疗前CT/A组增殖水平较高和基质及代谢程序较低与病理完全缓解率较高相关，治疗早期活检样本没有肿瘤细胞是两组患者手术时病理完全缓解的较强预测因素。

治疗期间与治疗前样本的比较表明，肿瘤细胞增殖减少、免疫和基质特征增强。病理完全缓解患者这些变化更为显著，尤其化疗联合免疫治疗患者。

免疫反卷积分析证实治疗期间肿瘤微环境动态重塑，表现为免疫细胞群富集和肿瘤上皮细胞比例降低。虽然某些代谢特征在治疗前与预后相关，但是大多数在治疗期间失去预测价值，此时免疫相关程序成为疗效的主要相关因素。

探索性多因素分析表明，治疗期间细胞毒性免疫活性和铁代谢对影响化疗免疫疗效发挥互补作用。

因此，该研究结果表明，纵向转录组分析揭示三阴性乳腺癌术前治疗期间肿瘤及其微环境的动态重塑，治疗前肿瘤内在特征和早期治疗诱导免疫激活可为预测化疗±阿替利珠单抗疗效提供互补信息，治疗期间活检标本早期肿瘤细胞清除是病理完全缓解的有力替代指标，并支持探索根据疗效的术前治疗策略。

该研究的优势：

• 纵向设计和随机对照试验背景支撑。与既往大量停留于治疗前单一时间点的静态研究相比，该研究抓住了动态变化这个牛鼻子。癌症治疗不是静止的，而是在不断变化，既往研究大多只看治疗前的肿瘤特征，但是该研究在治疗前和治疗早期的第二个周期都进行活检，该配对设计能够捕捉到药物和免疫系统在肿瘤内部引发的实时交锋，揭示治疗如何一步步改变肿瘤微环境，这在技术上要求极高，但是生物学意义极其深远。

• 多维度交叉验证，结论更扎实。该研究不仅看基因特征，还引入InstaPrism算法进行免疫细胞评分反卷积分析，并特意进行肿瘤纯度校正，这排除了因为肿瘤细胞死得多、免疫细胞占比自然上升的假象，确凿地证明免疫激活是真正的药效反应，而非简单的细胞比例稀释。该严谨逻辑闭环是转化医学非常推崇的。

• 发现潜在的新玩家：铁死亡与代谢。除了大家熟知的免疫信号，该研究还把目光投向铁死亡和代谢重编程，尤其是在多因素模型里提出细胞毒性免疫活性和铁代谢的共同作用影响免疫治疗效果，这为我们将来寻找新药靶点提供了非常有价值的线索。

该研究的局限：

• 该研究核心是根据全转录组测序，这在大型研究中心做科研没有问题，但是对于广大基层医院而言，成本太高、流程太复杂、出结果太慢。临床医生需要像免疫组织化学染色那样简单、快捷、便宜的预测工具，例如三阴性乳腺癌复旦四分型。如何将几十个基因的特征浓缩成几个核心蛋白质的试剂盒，是下一步必须解决的转化问题。

• 缺乏独立的外部验证集。虽然该研究基于NeoTRIP这样优秀的国际多中心三期试验，但是全部的模型构建和验证都在同一个队列内完成，即使是交叉验证，这在统计学上容易产生过拟合。如果能用完全独立的、比如我们中国的三阴性乳腺癌大队列印证该多基因模型，那该结论的分量将呈指数级上升。

• 依然没有回答停药或换药的终极问题。该研究发现第二个治疗周期第一天没有肿瘤细胞是病理完全缓解的较强预测因素，但是临床医生更需要知道如果第二个治疗周期第一天没有肿瘤细胞，我们能不能提前做手术？或者能不能减免后续治疗？反之，如果第二个治疗周期第一天完全没有免疫激活，我们是否应该立刻更换靶向药或参加其他临床试验？该研究提供了预测，但是没有给出明确的干预阈值。

该研究的意义：

• 打破了基因检测只看一次的传统观念，向我们证明治疗是动态博弈的过程，尤其加入免疫治疗后，肿瘤微环境的觉醒和重塑比肿瘤本身的初始状态更重要，这彻底改变了我们对生物学指标的认知，将来的趋势一定是动态监测。

• 为免疫＋化疗的协同作用提供了完美注解，从基因层面给出了答案，化疗不仅杀死了快速增殖的肿瘤细胞、抑制了增殖特征，还为免疫系统腾出了空间，而免疫治疗的加入，则在该基础上引发了更强烈的抗肿瘤免疫反应，两者在基因表达上的动态变化完美互补。

• 为复旦四分型等中国原创方案提供了国际视角的印证：三阴性乳腺癌不是一种病，而是四种病（管腔雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型、间质型）。该研究同样发现，治疗前的高增殖、低代谢特征，以及治疗后的免疫微环境转化，是决定疗效的核心。这与复旦四分型的核心理念按亚型精准打击是不谋而合的。这说明，无论是中国人群的独特规律，还是国际多中心的宏观数据，都在指向同一个真理：只有摸清肿瘤的底牌，并在治疗中看透肿瘤的变化，我们才能真正攻克三阴性乳腺癌。

总而言之，该研究是极具启发性的前沿探索，没有停留在过去非黑即白的免疫检查点表达上，而是用发展的眼光，为我们展示了疗效产生的动态生物学机制。对于我们临床医生而言，这不仅是研究报告，更是指引未来开展根据早期疗效动态调整术前治疗的蓝图。我们要做的就是沿着这个方向，继续脚踏实地，把实验室的发现转化为患者手中实实在在的救命药。

参考文献：Dugo M, Huang CS, Egle D, et al. Longitudinal transcriptomic profiling identifies predictors of response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in triple-negative breast cancer: results from the NeoTRIPaPDL1 trial. Ann Oncol. 2026 May 19.