肺凡案例 | 从未用过靶向药，肿瘤为何自行“变脸”？——ALK阳性肺腺癌在治疗压力之外的可疑鳞癌转化_

肺凡案例 | 从未用过靶向药，肿瘤为何自行“变脸”？——ALK阳性肺腺癌在治疗压力之外的可疑鳞癌转化

发布时间：2026-05-19

前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗过程中，患者因抗癌药物耐药而偶尔发生组织学转化。其中，腺癌向鳞状细胞癌（SCC）的转化常见于接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者。然而，在未接受过ALK抑制剂治疗的情况下，ALK重排的肺腺癌发生组织学转化较为罕见。本文报告一例接受手术切除的ALK阳性肺腺癌患者，其纵隔淋巴结转移灶中出现可疑的鳞状细胞癌表型（TTF-1阴性/p40阳性且仍保留ALK融合蛋白表达），且患者既往从未接受过ALK抑制剂治疗。该病例提示，ALK重排肺腺癌的组织学转化可在无治疗压力下自发发生，为理解ALK阳性NSCLC的耐药演化及异质性提供了新的视角。

患者基本情况

患者71岁，女性，无吸烟史。于常规健康体检中发现肺部异常，后续影像学检查显示右肺下叶有一大小为3.8×2.6×3.1 cm的肿块，伴有隆突下及右肺门淋巴结肿大。

辅助检查

影像学检查：CT显示右肺下叶肿块及多处肿大淋巴结（图1A、1B）；正电子发射断层扫描（PET）进一步明确病灶分布（图1C）。

图1 胸部CT影像

(A)肺癌；（B）肿大淋巴结（箭头所示）；（C） PET显像。

支气管镜肺活检：提示原发性肺腺癌。

术后病理及免疫组织化学分析：

原发灶：浸润性腺癌伴黏液产生，甲状腺转录因子-1（TTF-1）阳性、细胞角蛋白7（CK7）阳性、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）阳性，ALK融合蛋白（D5F3）阳性（图2）。

图2 腺癌原发灶的病理表现

(A) 苏木精-伊红染色（HE染色，放大倍数×200）；（B）甲状腺转录因子-1（TTF-1，放大倍数×200）；（C）细胞角蛋白7（CK7，放大倍数×200）；（D）天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A，放大倍数×200）；（E）间变性淋巴瘤激酶（ALK，D5F3克隆；放大倍数×200）。

淋巴结转移灶：在食管旁淋巴结中检测到鳞状细胞癌表型，TTF-1阴性、p40阳性，同时ALK融合蛋白（D5F3）仍为阳性，提示可能为原发性肺腺癌的组织学转化（图3）。

图3 食管旁淋巴结鳞状细胞癌病理表现

(A) 苏木精-伊红染色（放大倍数×200）；（B） TTF-1（放大倍数×200）；（C） CK7（放大倍数×200）；（D） ALK（D5F3克隆；放大倍数×200）。

基因检测：在转化的鳞状细胞癌样本中检测到EML4-ALK融合变异及TP53突变，未发现PTEN、PIK3CA或AKT基因突变。由于手术切除已过去3年，原发腺癌的基因检测未能验证。

诊断

浸润性肺腺癌，伴有纵隔淋巴结转移（隆突下及食管旁淋巴结）
食管旁淋巴结中检出鳞状细胞癌表型，考虑为组织学转化
最终病理分期：pT2a N2 M0，IIIA期

治疗经过

新辅助治疗：建议行新辅助化疗，但患者拒绝。
手术治疗：在排除远处转移后，患者接受右下肺叶切除及淋巴结清扫术（ND2a-2）。
辅助治疗：尽管当前指南建议对IIIA期（cN2）NSCLC患者进行围手术期全身治疗，患者仍拒绝新辅助及辅助化疗，偏离了标准治疗方案。
术后复发：术后约6个月，未接受辅助化疗的情况下，胸部CT显示纵隔淋巴结肿大，临床诊断为复发。
后续治疗：启动阿来替尼治疗后，患者达到完全缓解，并持续3年。

讨论

本例报道了一例罕见的ALK重排肺腺癌，患者未接受过ALK抑制剂治疗，却发生了组织学类型转化。针对转移淋巴结中出现鳞状细胞癌表型，可归纳为三种潜在原因：

一是原发肿瘤存在腺癌与鳞癌成分共存。约4%～9%的非小细胞肺癌可见腺鳞癌混合组分，且两种成分通常携带相同致癌突变。本例对原发灶行p40免疫组化全面检测，未检出鳞癌成分，可排除该情况。

二是同时性第二原发癌，即纵隔淋巴结为独立的原发癌病灶。临床上ALK阳性鳞状细胞癌发生率仅约2%，不同组织学类型的多原发肺癌同时合并ALK重排的情况极为少见，该可能性极低。

三是肿瘤化生性转化。该过程由肿瘤细胞遗传及分子层面异常改变驱动，往往增加临床治疗难度，且患者预后较差。目前尚无无治疗压力下此类转化的明确机制，但已有研究证实，组织学亚型转变源于肿瘤细胞特定通路的基因组演化。有研究显示，EGFR突变肺腺癌经TKI治疗后向鳞癌转化，可能与PI3K/AKT/mTOR通路异常相关。本例在转化的鳞癌组织中检出EML4-ALK融合及TP53突变，未检测到PTEN、PIK3CA、AKT等基因突变。

现有文献已有大量TKI或ICI治疗后肺癌发生组织学转化的相关报道，但目前尚未见未经上述药物治疗的ALK重排肺腺癌自发发生此类转化的研究。Hsieh等人曾报道2例EGFR突变肺腺癌在未出现耐药的情况下，发生腺癌向鳞癌的亚型转变，推测肿瘤内存在多能肿瘤干细胞，可在TKI作用下发生谱系分化。本例患者无TKI及ICI用药史，仍出现组织学转化；且与临床常见的转化伴随耐药的特征不同，本例未观察到明显耐药表现。该病例提示，ALK重排肺腺癌的组织学转化可在无治疗压力下发生，且可能不依赖于经典的耐药通路。

参考文献：Okamoto Y, et al. ALK-Positive Lung Adenocarcinoma With Suspected Transformation to Squamous Cell Carcinoma in Lymph Node Metastases. Ann Thorac Surg Short Rep. 2025 Jul 29;4(1):233-236. doi: 10.1016/j.atssr.2025.07.004. PMID: 42027482; PMCID: PMC13100792.

撰写：Lena

审核：Faline

排版：Lena

执行：Lena