作者：梁颂茹，陈乐宁，陈荣威，叶 理，赵 平，广东药科大学医药化工学院，应用技术大学香料香精化妆品学部，中山市火炬开发区人民医院皮肤性病科 

皮肤作为机体最大的器官，是抵御外界刺激的第一道屏障，也是衰老过程中最早显现变化的部位之一[1] 。近年来，慢性炎症被正式列为衰老的核心标志之一，而皮肤正是这一炎症过程的重要发生地和效应器[2] 。慢性炎症目前已被认定为抗衰老主要策略之一，慢性炎症的驱动因素可能是解决皮肤炎症性衰老的理想靶标。本文综述了关于慢性炎症发生机制和抗炎策略的最新研究进展，以期加深对皮肤慢性炎症机制的了解，促进对抗皮肤慢性炎症性衰老目标的达成。

1  皮肤慢性炎症的机制

1.1 皮肤细胞衰老及其分泌皮肤衰老相关分泌表型（skinSenescence-Associated Secretory Phenotype, skin SASP）：在皮肤中，角质形成细胞及真皮成纤维细胞进入衰老后释放 skin-SASP，可降解胶原Ⅰ/Ⅲ并诱导黑素小体聚集，临床表现为光老化色斑及弹性下降。皮肤细胞衰老可由各种刺激引起，包括DNA损伤、氧化应激、复制应激、线粒体信号传导和某些癌基因表达的改变。衰老细胞及其分泌产物现已被广泛接受为导致衰老和引发衰老相关疾病的重要因素[3] 。衰老细胞分泌的特异性因子被称为“衰老相关分泌表型”（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）。SASP的产生被视为一种分子炎症机制，主要由NF-κB驱动，经典SASP因子包含促炎和免疫调节细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子等。skin-SASP则是皮肤组织修复的关键介质，通过促进免疫细胞的再生和激活，从而清除皮肤衰老细胞。然而，skin-SASP也具备持续引发衰老和影响皮肤周围组织微环境的能力，从而导致皮肤衰老加剧[4] 。

皮肤屏障（尤其表皮通透屏障）也是隔绝外源刺激、阻断炎症的第一道防线；其破坏即触发“屏障受损—炎症放大—屏障更损”恶性循环，成为慢性炎症与衰老诱因[5-6] 。研究证实[7-8] ，屏障破坏可显著升高血TNF-α、IL-6、IL-1α等水平，而外用保湿剂修复屏障即可降低老年人循环炎症因子，提示屏障状态与系统炎症紧密相关。当屏障受损时，蛋白酶激活受体2（ProteaseActivated Receptor 2, PAR2）被激活，进而触发内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）内Ca2+释放与消耗；胞内Ca2+浓度变化会刺激基质相互作用分子1（Stromal Interaction Molecule 1, STIM1）介导钙通道蛋白1（Calcium Release-Activated Calcium Channel Protein 1, ORAI1）开放，促使Ca2+持续流入角质形成细胞[9] 。过量Ca2+会激活钙调神经磷酸酶，诱导活化T细胞核因子（Nuclear Factor of Activated T cells, NFAT）去磷酸化并发生核转位，而核内NFAT可直接调控胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP）的转录与分泌[10] 。TSLP一方面刺激朗格汉斯细胞及T细胞释放IL-4、IL-13、IL-6、TNF-α、IL-1等多种炎症介质，放大局部炎症反应；另一方面协同TNF-α诱导角质形成细胞分泌激肽释放酶5（Kallikrein 5, KLK5），KLK5可降解神经酰胺等脂质，加剧屏障破坏并再激活PAR2，形成正向反馈，使炎症持续并加速皮肤衰老。

1.2 皮肤DNA损伤：最近研究发现，皮肤细胞的DNA损伤也是体外和体内炎症的诱导因素[11] 。UV辐射、环境污染物和氧化应激等因素可导致皮肤细胞DNA损伤，进而诱导Ⅰ型干扰素（Type I Interferon, IFN-Ⅰ）和其他炎症因子的表达。这种损伤与炎症之间的联系同样通过细胞质DNA感应通路实现[12] 。在皮肤中，UV辐射等外部刺激可诱导角质形成细胞或成纤维细胞发生DNA损伤，如双链DNA断裂。若这些损伤未被及时修复，可能形成微核并引发细胞质DNA泄漏。细胞质中的DNA被环状GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）识别，激活STING信号通路，进而诱导IFN-Ⅰ和其他炎症因子的表达[13] 。这一过程在皮肤光老化和慢性炎症中尤为显著，并可能加剧皮肤衰老和相关炎症性皮肤病（如日光性皮炎、色素沉着等）。

1.3 皮肤氧化应激：皮肤氧化应激导致的脂质、蛋白质及DNA氧化受损会生成内源性损伤相关分子模式（DamageAssociated Molecular Patterns, DAMPs），如氧化的角鲨烯、脂质过氧化物（MDA、4-HNE）及氧化的基质蛋白；这些皮肤DAMPs被角质形成细胞、成纤维细胞及朗格汉斯细胞表面的模式识别受体（TLR2/4、RAGE）识别后，激活NF-κB与NLRP3炎症小体，进而释放IL-1α/β、IL-6、IL-18、TNF-α等皮肤炎症因子，形成“氧化-炎症”正反馈[14] 。

UV、臭氧、颗粒物等外源性因素可显著增加ROS，使表皮抗氧化网络（GSH、SOD、CAT、PRDX）耗竭，导致光老化相关红斑、色素沉着及屏障功能下降。皮肤中过氧化物还原蛋白2（Peroxiredoxin-2, PRDX2）在氧化压力升高时被角质形成细胞主动分泌，作为DAMP激活邻近巨噬细胞产生TNF-α，加剧真皮慢性炎症[15] 。基于免疫细胞在氧化-炎症-衰老过程中的作用，Martínez de Toda I等提出的“Oxi-Inflamm-Aging”理论强调了氧化应激和炎症在衰老中的重要性，这一理论也可应用于皮肤衰老的研究，突出氧化应激在驱动皮肤炎症性衰老表型中的作用[16] 。

1.4 皮肤免疫衰老：皮肤免疫系统的衰老，即皮肤免疫衰老，是皮肤慢性炎症的重要诱因。随着年龄增长，表皮朗格汉斯细胞数量减少、功能下降，真皮T细胞亚群失衡，调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）减少，促炎的Th1/Th17比例升高，导致皮肤局部促炎-抗炎平衡被打破。衰老的角质形成细胞可持续分泌IL-6、IL-8、TNF-α等SASP因子，进一步招募并激活巨噬细胞及γδT细胞，形成低度但持续的皮肤炎症微环境[17] 。与此同时，皮肤驻留记忆T细胞（Tissue-resident Memory T Cells, TRM）发生衰老相关表型改变，表达PD-1、TIM-3等抑制性受体[18] ， 清除衰老角质形成细胞的能力下降，造成衰老细胞堆积，反过来又加重炎症，形成皮肤免疫衰老-炎症恶性循环。

此外，慢性光损伤部位的皮肤免疫衰老更为显著，表现为CD36+巨噬细胞浸润增加、IL-1β/IL-18水平升高[19] ，加速弹性纤维降解与色斑形成，推动皮肤光老化相关疾病（如日光性皮炎、慢性光化性损伤）发生[20] 。

1.5 皮肤微生物群：近年来，皮肤微生物群的年龄特异性变化及其对局部炎症的调节作用受到关注。皮肤被视为“被遗忘的免疫器官”，其表面栖息着细菌、真菌及病毒等共生微生物，统称为“皮肤微生物群”。健康皮肤微生物群通过占位、分泌抗菌肽（如表皮葡萄球菌产生的丝氨酸蛋白酶Staphylococcus epidermidis serine protease EcpA, EcpA）及诱导宿主产生IL-10、Treg等抗炎信号，维持促炎-抗炎平衡。真菌（如限制性马拉色菌Malassezia restricta和球形马拉色菌M. globosa）通过竞争性定植、分泌抗菌代谢产物及调节宿主免疫应答，同样参与维持微生态稳态。随着年龄增长，皮肤pH升高、皮脂减少、屏障功能下降，导致共生菌（如表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌）丰度降低，而潜在促炎菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）相对增多；同时，马拉色菌等真菌的丰度和组成发生显著改变，在老年皮肤中其过度增殖与皮脂成分变化及pH值升高密切相关[21] ，微生物多样性下降，个体间差异显著增大（65岁以上的老年人尤为明显）[22] 。

促炎菌的定植可激活角质形成细胞TLR2/4-NF-κB通路[23] ， 诱导IL-1β、IL-6、IL-8及β-防御素3表达，形成慢性低度皮肤炎症，进而降解胶原与弹性纤维，加速皮肤衰老。研究表明[24] ，老年人面部皮肤炎症水平与金黄色葡萄球菌载量呈正相关，与表皮葡萄球菌丰度呈负相关。同时，马拉色菌过度定植与皮肤IL-6、TNF-α水平升高密切相关，提示皮肤微生物群失衡是“炎症性皮肤衰老”的重要可调控环节。

1.6 皮肤巨噬细胞：在皮肤中，巨噬细胞同样构成炎症发生、维持与消退的核心枢纽：它们通过分泌TNF-α、IL-1β、IL-18等因子直接降解真皮胶原与弹性纤维，加速光老化。长期暴露于紫外线产生的氧化角鲨烯、4-HNE-修饰蛋白等皮肤特异性DAMPs可激活NLRP3炎症小体[25] ，形成“巨噬细胞-炎症-衰老”正反馈；局部抑制NLRP3（如MCC950）已证实能减轻UVB诱导的小鼠皮肤炎症与胶原流失[26-27] ，提示靶向皮肤巨噬细胞是阻断炎症性衰老的可行策略。

综上，诱发皮肤炎症的因素包括皮肤细胞衰老及其分泌皮肤衰老相关分泌表型、皮肤DNA损伤、皮肤氧化应激、皮肤免疫衰老、皮肤微生物群及皮肤巨噬细胞（见图1）。

2  对抗炎症性皮肤衰老策略

2.1 选择健康的生活方式：在皮肤层面，选择健康的生活方式同样能有效抵御慢性炎症、延缓皮肤衰老。富含多酚的饮食模式（如蓝莓花青素）可抑制UVB诱导的表皮NF-κB活化，减少真皮胶原降解[28] ；研究表明[29] ，运动会刺激IL-15的分泌，从而激活肌肉中的线粒体生物合成。这种机制能够预防中年女性皮肤因衰老产生相关的变化。慢性压力则激活皮肤HPA轴，释放GC-CAH-CRH/SP/NGF网络激素与促炎介质，加速DNA损伤、屏障功能障碍及胶原流失，而充足睡眠、心理干预或靶向拮抗剂可及时截断该应激通路[30] 。因此，均衡饮食、规律运动与良好心理状态是维持皮肤抗炎平衡、延缓外源性老化的三大要素。

2.2 消除衰老细胞（Senolytics）：Senolytics一词由“衰老（seno-）”和“摧毁（-lytic）”组合而成，意指“摧毁衰老细胞”。这类药物能够通过干扰衰老细胞的信号通路，暂时使抗凋亡通路失效，从而选择性地清除衰老细胞。Senolytics同样被迅速拓展至皮肤抗衰领域，Senolytics通过选择性清除或调控皮肤组织中持续分泌SASP因子的衰老细胞，阻断IL-6和IL-1β等促炎介质的级联释放，从而抑制“炎症性衰老”并恢复胶原稳态。例如，局部外用ABT-263（Navitoclax）可在老年小鼠皮肤中显著减少p16、p21阳性细胞，下调SA-β-gal活性，同时上调Col1a1、VEGF等修复基因，加速炎症后创面愈合并改善真皮结构[31]  ；植物来源的Fisetin可以选择性消除衰老真皮成纤维细胞，增加衰老人皮肤移植物的胶原蛋白密度并减少衰老相关分泌表型[32] 。此外，低剂量雷帕霉素作为Senomorphic，通过抑制mTOR信号通路，阻断衰老相关分泌表型的产生，减少炎症因子表达，从而延缓衰老过程[33] 。

综上，靶向皮肤的Senolytics为外源性老化干预提供了可复制、可中断且可视的新工具。然而，Senolytics从基础研究向皮肤科临床转化仍面临显著的安全性挑战，脱靶效应导致全身毒性风险（如ABT-263引发血小板减少症）、衰老细胞异质性限制“一刀切”疗法的精准性、长期清除可能影响皮肤修复功能、缺乏特异性生物标志物以优化给药方案，以及老年患者药物代谢能力下降带来的累积副作用风险[ 34-35] 。

2.3 干细胞疗法：近年来，干细胞疗法在皮肤炎症性衰老域展现出“抗炎-修复”双重潜力。临床前研究提示，脂肪来源MSCs（ADSCs）条件培养基可使UVB照射小鼠的真皮炎症浸润减少40%，胶原密度提升1.7倍[36] ；一项纳入25例轻中度光老化女性的随机对照试验显示，微针联合ADSC-EVs治疗12周后，VISIA皱纹评分下降32%，红斑指数降低28%，且血清IL-1β水平显著下调[37] 。这些证据表明，干细胞疗法不仅能直接替代受损细胞，更能通过“免疫-代谢-再生”网络重塑微环境，为炎症性皮肤衰老提供新型疾病修饰策略。

3  小结和展望

皮肤作为机体的外层屏障，不仅是衰老过程中结构和功能退化的先兆部位，也是慢性炎症累积与放大的关键场所。本文系统阐述了皮肤慢性炎症的发生机制，涉及细胞衰老及相关分泌表型（skin-SASP）、DNA损伤、氧化应激、免疫衰老、微生物群失衡等多个方面，并揭示了“炎症-衰老”在皮肤中的相互作用及其功能影响。在干预方面，探讨了通过生活方式调整、Senolytics药物、干细胞与外泌体等策略调控炎症微环境、清除衰老细胞和促进组织再生的潜在路径。

尽管已有一定进展，该领域仍存在诸多未明之处，例如皮肤炎症通路的动态变化规律、慢性炎症对免疫稳态与微生物群的影响等。未来需进一步探索如何在精准控炎的同时实现抗衰目标，从而为开发个体化、高效的皮肤健康老龄化策略提供新方向。

参考文献略。

来源：中国美容医学2026年4月第35卷第4期