该研究旨在基于日本全国癌症基因组数据库，明确对标准治疗耐药的晚期前列腺癌患者中BRCA1与BRCA2基因有害改变的整体发生率，分析不同年龄分层、不同病理亚型患者的有害改变分布差异，同时探索相关肿瘤家族史对BRCA突变检出率的影响，以及初诊至基因组检测的时间间隔与BRCA2有害改变类型的关联。

该研究基于日本全国癌症基因组与先进治疗中心数据库，开展回顾性分析，纳入2020年8月至2024年11月期间共2815例接受全景变异分析（CGP）的前列腺癌患者。纳入人群包括对多西他赛或二代雄激素受体通路抑制剂耐药的转移性前列腺癌患者，以及神经内分泌前列腺癌（NEPC）等雄激素非依赖性前列腺癌患者。根据CGP检测所用标本的病理结果进行分型，将单纯NEPC或混合性NEPC患者统一归为NEPC组。

纳入患者接受CGP检测时的中位年龄为72岁（23-93岁），从前列腺癌初诊至CGP检测的中位时间为27个月（0-331月）。组织病理分型方面，2589例（92.0%）患者为前列腺腺癌（PRAD），173例（6.1%）患者为NEPC，其余患者为其他或未知病理类型。

全部入组患者中，BRCA基因有害改变的总发生率为15.20%，其中BRCA1单独改变30例（1.07%），BRCA2单独改变395例（14.03%），BRCA1与BRCA2同时改变3例（0.10%），合计428例患者检出BRCA基因有害突变（图1）。

图1 患者特征

NEPC组患者中BRCA1/2改变发生率为19.1%，PRAD患者中发生率为15.1%，两组间无显著统计学差异（p=0.230，图2）。

图2 按病理类型分层的BRCA基因改变发生率

BRCA基因有害改变的发生率随患者年龄增长呈明显下降趋势，其中＜50岁年龄组发生率为24.2%（8/33），50-59岁年龄组为25.4%（57/224），60-69岁年龄组为16.3%（119/731），70-79岁年龄组为14.3%（211/1475），≥80岁年龄组为9.3%（33/352）。与50-59岁年龄组相比，70-79岁和≥80岁年龄组的BRCA有害改变发生率显著更低，两组差异均具有统计学意义（p均＜0.01，图3）

图3 按年龄分层的BRCA基因改变发生率

家族史分析结果显示，有乳腺癌、卵巢/腹膜癌相关家族史的患者，BRCA有害改变的检出率显著更高，其中卵巢/腹膜癌家族史患者突变发生率达45.2%（19/42），乳腺癌家族史患者达24.8%（79/318），多因素分析证实乳腺癌、卵巢/腹膜癌家族史是BRCA突变检出的独立相关因素（p均＜0.01，图4）

图4 有相关癌症家族史的影响

同时，初诊至基因组检测的时间间隔更长的患者，BRCA2基因纯合性缺失类型的改变更为常见（图5）。

图5按初次诊断到CGP检测时间分层分析的BRCA2基因变异比例

在对标准治疗耐药的晚期前列腺癌患者中，BRCA基因有害改变更常在年轻患者、神经内分泌癌患者以及有卵巢癌和乳腺癌家族史的患者中观察到。