作者：山西医科大学第九临床医学院骨科      高晶

骨质疏松症（OP）由骨形成与骨吸收之间的动态平衡被破坏而引起，50岁以上人群发病率约为19.2%，其中女性约占32.1%；65岁以上人群发病率约为32.0%，其中女性约占51.6%。据此估算，目前我国女性OP患病人数约为7000万。绝经后骨质疏松症（PMOP）是由雌激素缺乏导致的以成骨细胞分化不足和破骨细胞活性增加为特征的代谢性骨病，可导致椎体、髋部、腕部等部位的骨折风险显著增加，而骨折引发的长期疼痛将会降低患者的活动能力，从而进一步加速骨量流失，由此形成恶性循环，并伴有抑郁症、焦虑症等疾病的发病率增加，给患者及其家庭带来严重负担。该病一旦确诊，患者就需要长期用药（如双膦酸盐、雌激素等），但也可能因不良反应（如胃肠道反应）、治疗费用或无自觉症状等而停药。因此，依据PMOP发病机制进一步探索新的治疗手段尤为重要。绝经后雌激素的缺乏不仅会影响骨代谢，而且会干扰铁死亡。铁死亡的潜在机制主要包括铁代谢异常和脂质过氧化。调节铁死亡可以有效预防和治疗OP。本文根据铁死亡的机制及其与PMOP的关系对铁死亡在PMOP发生发展中的作用机制进行综述，从而探讨铁死亡与PMOP的分子联系，为治疗PMOP提供新思路。

铁死亡机制

铁代谢和铁死亡      铁超载是铁死亡的主要特征之一，铁死亡的核心机制是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抗氧化防御系统的失效。细胞内的不稳定铁池（LIP）会主动摄取细胞质中的游离铁，并且会回收铁蛋白和线粒体中的铁。过量的Fe2+可储存在铁蛋白重链1（FTH1）和铁蛋白轻链1（FTL1）中。在病理条件下，铁超载可以通过Fenton反应和HaberWeiss反应产生的活性氧（ROS）来诱导铁死亡。与铁蛋白结合的铁则不参与Fenton反应，当LIP耗尽时，细胞内的铁蛋白水平越高，其储存的铁越多，细胞对铁死亡的抵抗力越强。当铁蛋白耗竭时，铁将释放到LIP中，可以增强细胞对铁死亡的敏感性。绝经后妇女的血清铁蛋白水平显著升高，而铁超载与骨密度降低密切相关。

脂质过氧化作用      不稳定铁及含多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质是造成铁死亡发生的2个重要因素。含单个多不饱和脂肪酸尾的磷脂（PL-PUFA1）和含双酰基-多不饱和脂肪酸尾的磷脂（PL-PUFA2）对铁死亡均具有调节作用。Suda等研究发现，细胞膜磷脂中的PUFA与ROS结合可以导致脂质过氧化物的形成，从而破坏脂质双层的稳定性，并诱导细胞出现具有铁死亡特征的形态变化。PL-PUFA2与线粒体电子传递链相互作用则可以诱导ROS产生，从而启动脂质过氧化。花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA）在ROS存在的情况下，容易自发过氧化并诱导铁死亡。丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等脂质过氧化物的分解产物可以破坏DNA碱基，从而干扰相关蛋白质表达，并加剧细胞内ROS积累，可作为检测铁死亡和脂质过氧化的有效分子标志物。Zou等的研究表明，低氧诱导因子-2α（HIF-2α）可以激活与低氧相关的脂滴相关蛋白（HILPDA）的表达并使其富集，从而增加细胞对铁死亡的易感性，进一步说明脂质过氧化在铁死亡中具有重要作用。

铁死亡与PMOP的关系

GPX4及铁死亡与PMOP     GPX4及铁死亡与PMOP的分子机制   GPX4是铁死亡的中枢抑制剂，胱氨酸-谷氨酸反向转运体（SystemXc-）/谷胱甘肽（GSH）/GPX4轴是其中的重要通路。SystemXc-由溶质载体家族3成员2（SLC3A2）和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）组成，是一种重要的异二聚体蛋白质复合物抗氧化系统。因此，SLC3A2、SCL7A11可以决定SystemXc-的活性，并在铁死亡中发挥重要作用。SCL7A11的泛素化或降解可以降低SystemXc-的活性，并促进氧化应激介导的铁死亡。Xiang等的研究表明，SLC3A2的蛋白降解可以促进小鼠血管内皮细胞的铁死亡。GPX4可与GSH协同调节细胞铁死亡。Jiang等采用敲除GPX4的骨细胞/破骨细胞共培养系统对去卵巢小鼠进行研究，发现敲除GPX4的骨细胞可以促进去卵巢小鼠骨细胞的铁死亡，同时会造成其破骨细胞的过度生成，从而加剧骨质流失，提示骨细胞铁死亡与骨质流失具有相关性。Zhang等的研究表明，雌激素缺乏会导致成骨细胞的GPX4转录失活，敲除模型小鼠的GPX4会损害其成骨细胞的骨形成能力，而消除磷脂过氧化物则能恢复骨形成并减轻OP。SystemXc-是GSH的关键氨基酸组成部分，因此GSH是SystemXc-/GSH/GPX4轴对抗铁死亡的关键分子。Wang等研究发现，选择性抑制SystemXc-可以显著降低细胞内的GSH水平，并导致ROS积累，进而导致铁死亡。

GPX4及铁死亡与PMOP治疗药物     Wang等对同时行GPX4基因敲除和双侧卵巢切除所构建的OP模型小鼠进行研究，发现中草药知母的主要活性成分——蒺藜皂苷元可以通过激活GPX4/SLIT3/ROBO1轴来减轻PMOP。Hong等的研究表明，藏红花素通过核因子相关因子2（Nrf2）/GPX4信号通路可以体外调节骨髓间充质干细胞（BMSC）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的氧化应激和铁死亡，从而促进骨生成和血管生成。Zhang等的研究表明，6-姜酚、8-姜酚作为天然的GPX4拓扑激活剂，可以通过激活GPX4来减少成骨细胞中的磷脂过氧化物，以挽救成骨并改善OP。Li等的研究表明，4-辛基衣康酸（4-OI）可以增强去卵巢模型小鼠GPX4、SLC7A11等铁死亡相关蛋白的表达，从而有效抑制BMSC的铁死亡，减少小鼠的骨质流失，保持BMSC活力并促进其成骨分化。

Nrf2及铁死亡与PMOP     Nrf2及铁死亡与PMOP的分子机制  Nrf2可以调节SLC7A11转录，也可以上调GSH合成所需的关键限速酶的表达，从而抑制细胞铁死亡，这是Nrf2调节铁死亡的核心途径。Yang等通过体内和体外研究发现，敲除Nrf2基因可以显著阻断1,25(OH)2D3对骨骼合成的促进作用，提示1,25(OH)2D3延缓OP的机制是通过激活Nrf2的抗氧化信号来抑制氧化应激。Nrf2可以直接促进GPX4的转录并增强细胞对脂质过氧化物的清除能力，进而抑制铁死亡。Li等的研究表明，在大鼠骨损伤模型中，激活由Nrf2/抗氧化反应元件（ARE）介导的成骨细胞的抗铁死亡效应可以诱导膜内移植骨的生长和矿化。miRNA-27a则通过抑制Nrf2来加剧铁死亡。此外，Nrf2通过LncRNAMALAT1调节凯尔奇样ECH相关蛋白1（Keap1）/Nrf2途径影响抗氧化防御机制，亦是调控铁死亡的途径之一。Li等体内研究发现，敲低CDGSH的金属硫蛋白结构域2（CISD2）介导的铁死亡有2种并行机制：①shCISD2通过依赖于铁蛋白自噬的铁蛋白更新过程，增加游离铁的积累；②CISD2的缺失可以抑制p62/Keap1/Nrf2信号通路，从而引发氧化应激和铁死亡。维生素D受体的激活可以通过调节Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路来抑制铁死亡。Nrf2还可以调节DNA甲基转移酶3a介导的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）启动子的DNA甲基化水平，从而调节RANKL的表达，是骨细胞铁死亡介导破骨细胞生成的重要机制。

Nrf2及铁死亡与PMOP治疗药物    帕立骨化醇可以通过降低铁含量、提高GSH水平以及减少MDA生成来上调Nrf2/HO-1信号通路，从而抑制铁死亡。吡咯喹啉醌可以通过激活Nrf2/ARE信号通路来抑制破骨细胞的骨吸收功能并激活成骨细胞的骨形成功能，由此预防小鼠的年龄相关性OP。诱导膜技术可以激活由Nrf2/ARE信号级联介导的OP模型大鼠成骨细胞的抗铁死亡效应，促进诱导膜内移植骨的生长和矿化。

Liu等的体内研究证实，葛根素能够通过激活Nrf2/HO-1信号通路来保护成骨细胞，从而促进骨形成。He等的实验发现，从黄芪中分离得到的鹰嘴豆芽素A可以上调Nrf2/HO-1信号通路的表达，从而抑制细胞铁死亡。Gong等的研究表明，从莪术中提取的苔黑酚葡萄糖苷可以上调破骨细胞p62、Nrf2的表达并下调Keap1的表达，由此通过上调p62/Keap1/Nrf2途径来降低破骨细胞的氧化应激，从而抑制破骨细胞的活性和分化，并减少骨质流失。蛇床子素通过调节赖氨酸乙酰转移酶6A（KAT6A）/Nrf2信号通路减少破骨细胞的ROS生成，从而改善去卵巢大鼠的OP状况。中草药女贞子通过上调去卵巢大鼠的Nrf2/HO-1信号通路抑制骨细胞的铁死亡，从而促进成骨并预防PMOP。7，8-二氢黄酮可以激活去卵巢模型小鼠的酪氨酸激酶受体B（TRKB）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和Nrf2信号通路，从而提升由H2O2激活的BMSC存活率并增强其成骨分化的能力，从而改善骨髓源性成骨细胞的活性。Hartz等设计的表面涂有咖啡酸和去铁胺的新型钛植入物可以激活间充质干细胞的Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，并降低其脂质过氧化物水平，从而上调SLC7A11/GSH/GPX4信号通路，并抑制间充质干细胞的铁死亡，为PMOP治疗中的钛植入物的特定设计提供了新启示。

PMOP治疗药物的临床应用

Hatano等使用罗莫索珠单抗、特立帕肽治疗22145例OP患者（其中87%为女性，平均年龄80岁），发现使用罗莫索珠单抗治疗的患者患骨关节炎的风险更低，尤其对膝关节骨关节炎效果更显著。Yukishima研究团队纳入389例因疗效不佳而从使用双膦酸盐转为使用地诺单抗、特立帕肽或罗莫珠单抗治疗的PMOP患者，发现罗莫珠单抗提高骨矿物质密度的效果更显著，尤其对腰椎和总髋部的骨密度。Cheng等纳入25项随机对照试验（样本量为24942例）进行荟萃分析，发现罗莫索珠单抗组的心血管疾病风险与安慰剂组并无显著差异，提示罗莫索珠单抗可能是治疗PMOP的一种安全方法。

Reginster等在479例PMOP患者中进行了为期78周（18个月）的临床研究，对候选生物类似药CT-P41与美国标准药物地诺单抗（USdenosumab）的疗效、药效学、药代动力学、安全性及免疫原性进行比较，发现CT-P41在主要疗效和停药指标方面与地诺单抗相当。Li等的荟萃分析表明，组织蛋白酶K抑制剂奥丹卡替是治疗PMOP的新型药物，不但疗效显著，而且安全可靠。Li等对1288例PMOP患者进行16项研究，发现传统中医锻炼可以使患者的骨矿物质密度提高，疼痛减轻，平衡能力增强，生活质量改善，且脱氧吡啶啉水平降低。

结语

铁死亡作为一种新近发现的受严格调控的细胞死亡形式，是关联雌激素缺乏与PMOP骨代谢失衡的关键分子机制。靶向调控铁死亡通路可以为预防和治疗PMOP提供前景广阔的新策略，但相关研究领域仍处于快速发展的初期阶段。目前，对铁死亡在PMOP中的具体作用机制的理解仍存在诸多空白，且现有研究在动物模型的选择、实验方法的严谨性以及发病机制的相关性分析等方面仍存在一定局限。未来的研究亟需深入解析铁死亡在不同类型骨细胞中的特异性调控机制，明确铁死亡与其他信号通路之间的复杂交互关系，并加快有潜力的候选药物的临床转化进程。随着研究的不断推进，基于铁死亡调控的精准干预手段有望成为PMOP综合防治体系的重要组成部分，可为该病的早期预防与诊疗带来突破性的进展。

来源：国际骨科学杂志2026年3月第47卷第2期