作者：胡会纳，侯忠臣，朱远航，闫金香等，郑州大学第三附属医院，遗传与产前诊断科，郑州大学第二临床医学院

子宫颈癌（cervical cancer）是女性多发的恶性肿瘤之一，严重危害女性的生命健康。2020年，全球子宫颈癌新发病例和死亡病例估计分别为604 127例和341 831例［1］。它是全球被指定为女性个体中第四大最常见的癌症，具有较高的死亡率。虽然子宫颈癌的预防和筛查工作逐渐受到重视，但全球子宫颈癌新发病例数量不但没有降低，反而有年轻化趋势［2］。联会复合体蛋白2（synaptonemal complex protein 2，SYCP2）是组成减数分裂联会复合体（synaptonemal complex，SC）的关键蛋白，它参与减数分裂中同源染色体的联会配对、交叉互换［3］。随着肿瘤学发展，越来越多的证据支撑SYCP2在肿瘤中发挥作用，目前已发现SYCP2在人乳头瘤病毒（HPV）相关的多种癌症如头颈部鳞癌［4］，指端乳头状腺癌［5］、乳腺癌［6］中异常高表达，并与预后相关。p16属一种抑癌基因产物，参与肿瘤病发的全程，可对细胞周期进行调控。Ki-67属细胞增殖核抗原物质，同多种肿瘤病发的联系均较密切［7］，当p16/Ki-67出现突变、失活等情况时，细胞周期与增殖会随之出现失衡，进而引发严重的恶性肿瘤。近年来，随着生物技术的不断发展和进步，子宫颈癌筛查指标也在不断进步，其中包括p16/Ki-67双重染色、HPV分型、HPV E6/E7mRNA及基因组甲基化等，早期发现和诊断是预防和治疗子宫颈癌的关键环节。本研究旨在探讨SYCP2与p16、Ki-67这3种蛋白在子宫颈癌组织中的表达特点及与患者病理特征、生存预后之间的关系。

01资料与方法

1.1    一般资料

1.1.1  研究对象  选取2018年11月至2021年12月在郑州大学第三附属医院确诊的124例子宫颈癌患者，在专业临床医师指导下收取其癌组织及癌旁组织标本，通过住院系统查询，收集124例子宫颈癌患者原始数据，其中包括患者基础信息、辅助检查、术后常规病理及免疫组化等指标。本研究已经获得郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准［审批号：2021-（预）020-01］。

1.1.2  纳入标准  （1）初次诊断为子宫颈癌，入组前未接受过任何形式的抗子宫颈癌治疗。（2）人院后接受全子宫切除术或根治性子宫切除术治疗。（3）术中病理组织检查确认为子宫颈癌。（4）临床资料完整，愿意接受术后随访。 （5）对本研究知情同意。

1.1.3  排除标准  （1）放化疗史。（2）合并其他急慢性感染。（3）合并其他恶性肿瘤。（4）处于妊娠期、哺乳期。（5）依从性差。

1.2  研究方法

1.2.1  免疫组织化学法  所有组织标本中通过免疫组织化学染色法（immunohistochemistry，IHC） 进行评估。所有石蜡标本均切片制成4 μm厚切片。常规脱蜡，抗原修复，以0.3%过氧化氢溶液阻断，血清封闭；一抗为兔抗人SYCP2、p16、Ki-67多克隆抗体，DAB染色。染色完成后于400倍显微镜下随机观察5个视野并拍摄，棕黄色或褐色颗粒为阳性表达。

1.2.2  诊断标准  SYCP2、p16及Ki-67蛋白诊断部位为主要在细胞核，显色为细胞核呈棕黄色或黄色。研究结果最终定性分为阳性或阴性。

1.3  主要终点  采用电话随访、门诊追踪等方式随访，随访起点为患者术后1个月后首次复查，随访终点为子宫颈癌患者复发、转移、死亡或随访至2024年12月。

1.4  统计学处理  用SPSS 26.0统计软件对本研究的数据进行分析，组间比较采用独立样本非参数检验；分类变量资料采用频数和百分比表示，采用卡方检验；采用单因素、多因素Cox回归分析法分析影响子宫颈癌患者预后的因素；通过Kaplan-Meier法绘制子宫颈癌患者的生存曲线，采用Spearman相关系数分析子宫颈癌组织中SYCP2、p16和Ki-67表达的相关性，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

02结果

2.1  不同子宫颈组织中SYCP2、p16和Ki-67表达比较      子宫颈癌组织中SYCP2、p16、Ki-67的表达水平均高于癌旁组织，具体表达情况见图1a~f。癌组织中SYCP2、p16和Ki-67蛋白阳性表达率均高于癌旁组织（P＜0.001）。详见表1。

2.2  子宫颈癌组织中SYCP2、p16和Ki-67表达与临床病理参数的关系  子宫颈癌分化程度、国际妇产科联盟（FIGO）分期、浸润深度、淋巴结转移、肿瘤最大径线与SYCP2、p16和Ki-67表达比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。年龄、孕产次、HPV16/18感染及病理类型与SYCP2、p16和Ki-67表达比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

2.3  Cox回归分析子宫颈癌患者预后的影响因素  以患者预后（死亡=1，生存=0）为因变量，HPV16/18感染（是=1，否=0）、肿瘤最大径线（＞3 cm=1，≤3 cm=0）、FIGO分期（ⅡB~Ⅳ期=1，Ⅰ~ⅡA期=0）、分化程度（中高分化=1，低分化=0）、浸润深度（≥1/3=1，＜1/3=0）、淋巴结转移（是=1，否=0）及年龄、SYCP2、p16和Ki-67表达水平为自变量，单因素Cox回归分析结果显示，SYCP2、p16以及FIGO分期等是影响子宫颈癌预后的危险因素，详见表3。将单因素Cox回归分析中差异显著的自变量纳入多因素Cox回归分析，结果显示，FIGO分期、分化程度、浸润深度和淋巴结转移为影响子宫颈癌患者预后的独立危险因素，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

2.4  SYCP2、p16和Ki-67与子宫颈癌患者预后关系及其相关性  截止至2024年12月，术后失访及死亡合计26例（21.0%）。Kaplan-Meier法分析结果显示，SYCP2阳性表达患者3年生存率68.4%低于阴性表达患者95.8%，差异有统计学意义（χ2=12.931，P＜0.001）；p16阳性表达患者3年生存率73.7%低于阴性表达患者96.6%，差异有统计学意义（χ2=6.239，P=0.012）；Ki-67阳性表达患者3年生存率76.5%低于Ki-67阴性表达患者90.9%，差异无统计学意义（χ2=1.927，P=0.165）。Spearman方法分析SYCP2、p16和Ki-67三者的相关性，SYCP2和p16表达呈正相关（r=0.421，P＜0.001）。SYCP2和Ki-67表达呈正相关（r=0.368，P＜0.001）。p16和Ki-67表达呈正相关（r=0.292，P＜0.001）。

03讨论

子宫颈癌作为严重威胁女性健康的恶性肿瘤，主要由高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）持续感染所致。子宫颈癌的发生发展通常要经历从子宫颈上皮内瘤变逐渐进展至子宫颈浸润癌这一漫长阶段，由于早期缺乏典型的临床表现，就诊时患者病情多为中晚期，导致临床治疗难度增大［8］。而在子宫颈病变发展过程中，若能尽早识别子宫颈高级别病变，并进行干预治疗，就能够有效地预防子宫颈癌的发生，进而显著改善患者的预后情况［9］。

临床中应用的p16/Ki-67双重染色（简称双染）是一种基于免疫细胞化学原理的检测方法，当检测结果显示p16和Ki-6同时阳性时，往往提示与高级别鳞状上皮内病变甚至更严重的病变相关［10-11］。然而，p16和Ki-67并非子宫颈癌特异性标志物，临床上易造成假阳性，也易受到多种因素的影响［12］。也有文献指出p16/Ki-67双染在年轻女性群体中，低级别患者双染的阳性率较高，可能会造成过度转诊［13-14］。因此，在临床上寻找一种敏感度和特异度都较高的筛查方式迫在眉睫，这不仅能够提高疾病的诊断准确性，而且还能减少不必要的阴道镜转诊［15-16］。

SYCP2对维持遗传多样性和染色体稳定性起到不可或缺的作用。近期有构建SYCP2基因敲除小鼠模型的研究显示，SYCP2敲除小鼠在生育能力方面出现显著的性别差异，雄性小鼠完全不育，雌性小鼠仍具备生育能力，但生育力明显下降［17-18］。除此之外，近年来SYCP2在癌症领域的探索也不断取得新进展，Masterson等［19］曾发现SYCP2在HPV阳性的早期口咽鳞状细胞癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC）中表达上调，是潜在的预后生物标志物和治疗靶点，为HPV阳性OPSCC早期诊断和精准治疗提供了新方向，而最新研究发现，SYCP2的高表达还与DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）药物存在显著相关性［20］。这些研究发现为肿瘤治疗开辟了新的研究方向，也为开发以SYCP2为靶点的新型治疗策略提供了潜在可能，有望推动肿瘤精准治疗领域的进一步发展。

在本研究中，SYCP2、p16和Ki-67在子宫颈癌组织中表达水平远高于癌旁组织中，提示SYCP2与子宫颈癌密切相关。在子宫颈癌组织中，SYCP2阳性表达水平与FIGO分期、分化程度、浸润深度、肿瘤大小、淋巴结转移均有相关性（P＜0.05），表示其在子宫颈癌的发生发展中存在重要作用。在诊断价值方面，SYCP2与p16、Ki-67三者呈正相关（P＜0.001），因此我们推测SYCP2可能与p16/Ki-67发挥协同促癌的生物学效应。除FIGO分期、组织分化程度、肌层浸润深度及淋巴结转移为影响子宫颈癌预后的独立危险因素再次得到证实外，在单因素Cox回归分析中，SYCP2与p16也是影响子宫颈癌患者预后的危险因素，并且SYCP2与p16阳性表达患者的生存率高于阴性表达患者（P＜0.05），提示SYCP2与患者的生存预后密切相关。

考虑到p16/Ki-67双染在子宫颈病变中的临床意义，我们推测SYCP2在早期子宫颈病变中也具有一定筛查价值。但是，目前仍缺乏足够的临床样本和适宜的筛查手段对SYCP2进行检测，其在检测子宫颈早期病变中的灵敏度及特异度也需要进一步探索。在子宫颈疾病的发生发展中，其独立诊断价值及联合诊断价值也需要更多的数据进行支持，从而为子宫颈癌的早期诊断及明确诊断提供新价值。在预后方面，SYCP2也有望成为一种诊断子宫颈癌患者预后的新型生物标志物，为子宫颈癌的精准靶向治疗提供新的靶点。

综上所述，本研究通过对SYCP2、p16和Ki-67在子宫颈癌组织中的表达情况进行研究，为评估子宫颈癌的恶性程度、肿瘤进展及生存预后提供了重要依据，也为子宫颈癌的早期筛查及靶向治疗提供了新的理论支持。然而，子宫颈癌的发生率受多种因素的影响，发病机制较为复杂［21-22］。因此，SYCP2参与子宫颈癌进程的机制还有待更进一步探究。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  胡会纳：起草文章；侯忠臣，朱远航，闫金香：分析数据；陈南山，肖宁，李倩：数据收集；杨立，任琛琛：课题指导

参考文献略

来源：胡会纳，侯忠臣，朱远航，等.联会复合体蛋白2与p16、Ki-67蛋白在子宫颈癌组织中的表达及临床意义［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(3)：361-365.