导读

过去几十年内，精神分裂症长期被视为一种「多巴胺疾病」。然而，越来越多的研究提示，其本质可能是一类涉及神经发育异常、异常突触修剪、炎症反应及多递质失衡的复杂脑疾病。

对临床而言，这意味着早期识别、减少未治疗时间（DUP）、提高长期维持治疗依从性，可能不仅影响症状控制，也关系到患者长期功能结局。

精神分裂症谱系障碍影响全球0.4%-2%的人群。2019年，精神分裂症仅在美国造成的直接和间接成本即高达3,432亿美元。除了对社会造成重大的经济负担外，精神分裂症谱系障碍还带来了一系列严重的个人和家庭负担，包括但不限于社会孤立、教育中断、失业、无家可归、家庭暴力、卷入司法案件、监禁、受伤和患病风险增加、寿命缩短等。

2001年，人类基因组首次发布。此后，研究者始终致力于探索蛋白质编码基因，此类基因的数量估计在19,000至20,000之间。人类基因组中，目前已发现约270个与精神分裂症相关的遗传位点，其中大量风险信号以单核苷酸多态性（SNP）的形式存在，其中最显著的遗传风险与主要组织相容性复合体（MHC）的遗传变异有关。除基因多态性外，拷贝数的结构变异，如微缺失和微重复，在一部分患者中产生了重大的影响，主要包括1q21.1、2p16.3、3q29、15q13.3和16p11.2微缺失，22q11.21缺失，以及16p11.2微重复。

重要的是，很多与精神分裂症相关的基因和基因位点涉及细胞分化、细胞调节、细胞成熟、细胞迁移、细胞定向、细胞受体结构、细胞黏附等领域；神经元受累时，还会影响神经网络的发展。此外，组织相容性复合体相关基因位点在免疫身份和炎症进程的控制中发挥着关键的作用。

精神分裂症谱系障碍虽然在很大程度上由遗传因素决定，但目前认为，约20%的外显疾病风险与环境危险因素相关，如孕期母亲应激、子宫内感染、儿童期疾病、儿童期不良生活经历、儿童或青少年期接触毒品（如甲基苯丙胺或大麻）。很多此类因素可能通过表观遗传进程影响精神分裂症的发生和表型发展，如经由小肽或短链核糖核酸（RNA）序列促进或抑制其他基因的表达，脱氧核糖核酸（DNA）甲基化，以及调节组蛋白（参与DNA链复制缠绕和解开的蛋白质）的乙酰化。

尽管目前尚无针对精神分裂症谱系障碍的基因疗法，但针对特定环境危险因素的干预有望改变精神分裂症的表型表现，以及当前及未来几代人的外显疾病风险。

人类的中枢神经系统最初仅仅是一个由神经嵴细胞形成的简单管状结构。然而，这种相对简单的结构随后经历一系列高度复杂而精密的发育过程，最终形成了复杂的大脑和脊髓。

大脑由神经管头侧部分折叠而成，胶质细胞在此过程中奠定了大脑的结构形式，并为可迁移的神经母细胞提供化学标记的路径，以便它们跟随这些标记到达皮层和皮层下。妊娠4-6个月期间，神经母细胞（后期神经元的未成熟形式）在大脑深处靠近侧脑室的位置迅速进行有丝分裂，随后沿神经营养标记爬行到它们的最终定位，将自己组织成有序的神经集合体，并通过发芽轴突和树突形成神经网络。

大脑最初的连接数量是成熟大脑的2到5倍；换言之，环境暴露和学习过程会逐渐强化部分神经通路，而另一些连接则在脑成熟过程中被修剪或退化。初级视觉皮层在大约1岁时首先成熟，最后成熟的区域是额叶和颞叶，成熟时间在18至25岁之间。综上，中枢神经系统的大约1000亿个神经元，相关星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞，以及其他细胞类型，共同构成了成年人的大脑和脊髓。

与之形成对比的是，精神分裂症谱系障碍患者的脑发育及成熟存在明显异常。首先，妊娠4-6个月期间，很多神经母细胞未能到达其正确的位置，尸检研究发现它们深埋于大脑白质中。其次，在儿童和青少年期，处于精神分裂症前期的个体表现出过度的突触连接修剪及脑组织减少倾向，以至于在精神病发作时，约三分之一至一半患者在影像学上可见明显萎缩性改变和侧脑室的扩大。脑室扩大反映了精神分裂症患者脑组织的减少（图1）：

图1 精神分裂症患者的脑萎缩和侧脑室扩大

精神病发作后，脑容量的损失仍在持续，并且似乎与精神病未治疗时间（DUP）和病情恶化的次数相关。与这些因素相关的脑组织损失中，至少一部分可能由炎症介导，包括小胶质细胞的激活和巨噬细胞对大脑的侵入。

值得注意的是，对高风险儿童（父母均罹患精神分裂症谱系障碍）进行低剂量抗精神病药治疗或可降低青少年期发展为精神病的风险，但一些后续研究未能发现抗精神病药的这一保护作用。目前较一致的研究倾向认为，持续抗精神病药治疗（尤其是长效针剂维持治疗）可能有助于减缓疾病进展，但尚无证据表明其能够逆转既有脑结构改变。

临床中，精神分裂症的体征和症状被分为阳性、阴性、认知损害三个域。阳性体征和症状包括幻觉/错觉、妄想、不合逻辑的思维和行为、过度活跃/激越、思维形式障碍等，阴性体征和症状包括淡漠、嗜睡、无欲、动机缺乏、社交退缩等，认知损害包括注意力、集中力、记忆组织和回忆、语言处理、自我意识和社会判断等执行功能的缺陷等。

除上文描述的发育异常及萎缩性脑变化外，两个具有神经调节作用的分子，即多巴胺和5-HT，似乎在精神分裂症谱系障碍中发挥着重要的功能性作用：

阳性体征和症状似乎部分源于多巴胺对中脑纹状体投射到颞叶联络皮层及相关结构（过去称为边缘通路）的过度刺激，而这种对边缘通路D2受体的过度刺激又可能源于前额叶皮层γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元的抑制失效，以及中脑纹状体多巴胺神经元细胞体M4乙酰胆碱受体的失效（图2）：

图2 中脑纹状体多巴胺能过度活跃

过多的5-HT刺激5-HT2A受体，可加重精神分裂症的阳性症状，尤其是幻视（图3）：

图3 5-HT2A受体过度活跃

最后，额叶D1和D3多巴胺受体的刺激不足也会导致精神分裂症谱系障碍的阴性症状和认知损害，包括疾病失认，即无法意识到自己患病（图4）：

图4 中脑皮质多巴胺能活动低下

所有抗精神病药似乎都能改善精神病性症状，最明显的效果体现在阳性症状上。氯氮平在多个领域仍是「金标准」，如治疗难治性精神分裂症、减少暴力、降低自杀风险、对部分认知执行功能可能具有一定改善作用等。氯氮平的另一个独特之处在于，该药或可通过改善谷氨酸信号转导，在中脑纹状体多巴胺神经元上游发挥治疗效应。长效针剂预防复发似乎更优越，进而减缓疾病进展，降低疾病负担和死亡率。在不久的将来，一类新的抗精神病药可能会以呫诺美林/曲司氯铵为起点，通过靶向M4乙酰胆碱自受体，在突触前调节中脑纹状体投射中的多巴胺释放。

文献索引：Cummings MA, Arias AW, Stahl SM. What is the neurobiology of schizophrenia? CNS Spectr. 2024 Oct 30:1-6. doi: 10.1017/S1092852924000518. Epub ahead of print. PMID: 39473188.