作者：宁夏回族自治区人民医院(宁夏医科大学附属自治区人民医院）关节外科      王若瑜

膝关节骨关节炎（KOA）是一种临床常见的关节退行性疾病。KOA患者的膝关节可能因为不同程度的关节软骨磨损而出现持续性疼痛，并常伴随明显肿胀，甚至可能发展为关节畸形，最终导致关节活动受限。尽管KOA的临床关注度较高，但其发病机制目前尚未完全明确。研究表明，性别、年龄、肥胖、关节损伤史以及药物过度使用等均可能成为诱发KOA的易感因素。值得关注的是，近年来提出的“肠-关节轴”理论为KOA的病理机制和靶向干预研究提供了全新的方向。“肠-关节轴”概念揭示了肠道与关节之间的免疫和代谢途径以及二者微生态环境的双向互通连接规律。研究发现，肠道微生物失衡可以诱发或加重关节炎性损伤，而肠道微生物稳定是维持免疫以及代谢平衡的关键因素。肠道微生物的代谢产物还可以通过旁路转移方式作用于关节组织微环境并引起其稳态失衡，进而导致关节结构破坏。跨器官调控表现为肠道炎症信号经肠-关节轴从肠道传输到关节区，引发全身性免疫反应，从而促进关节炎性损伤发生。本文对肠-关节轴在KOA发病机制中的作用及相应靶点进行系统阐述，并探讨针对肠-关节轴的靶向干预策略，可为KOA的临床研究与实践提供一定的借鉴意义。

肠-关节轴与KOA的发病机制

肠道菌群失调激活Toll样受体4/核因子-κB通路      肠道微生物群可以在保护肠道黏膜屏障、营养物质代谢、黏膜营养、药物代谢以及毒素代谢等方面发挥不同的功能，涵盖代谢、免疫和肠道保护等范畴。肠道微生物群可以促进能量底物的消化以及维生素和激素的生成，从而保护宿主免受病原体的侵害，是平衡肠道内固有免疫系统与适应性免疫系统的关键要素。肠道微生物群失调会引发肠道炎症，而肠道炎症可能使肠道通透性增加，并促使肠内抗原向肠外迁移，进而引发全身性炎症，最终对关节炎的病程产生影响。胃肠道细菌可以产生脂多糖（LPS）等多种生物活性分子，且所有革兰氏阴性菌、古生菌、真菌以及几种革兰氏阳性菌都能分泌LPS。LPS可以增强肠道通透性，并能激活Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）通路，从而引发KOA。TLR4/NF-κB通路是连接肠道菌群失调与KOA的关键通路。有关肠道炎症的研究发现，TLR4/NF-κB通路激活可以导致白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β等KOA相关的炎症因子水平升高，从而加重膝关节炎症，而有效控制TLR4/NF-κB通路的表达则可以降低上述炎症因子水平。肠道微生态调节可以靶向影响TLR4/NF-κB通路及其上下游分子，因此可能成为治疗KOA的新策略。

肠道菌群失调引发短链脂肪酸减少       肠道菌群失衡会导致短链脂肪酸（SCFA）水平下降。作为膳食纤维经肠道菌群酵解生成的关键代谢产物，SCFA对维持肠道微生物群落稳态具有重要的调节功能。最新研究证实，SCFA可以通过循环系统作用于远端器官组织，从而发挥跨器官调控作用，其机制为SCFA在与游离脂肪酸受体2（FFAR2）等G蛋白偶联受体发生特异性结合后，可以通过降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度来调控免疫应答，从而促进调节性T细胞分化增殖。SCFA水平升高可以通过双重途径延缓KOA进展：①维持软骨的完整性和内稳态，减少软骨下骨丢失，直接改善受损关节的病理状态；②减轻肠道黏膜炎症并维护肠道屏障完整性和肠道微生态稳态，从而抑制全身性炎症反应，减少KOA危险因素，以间接发挥关节保护作用。这一基于“肠-关节轴”的调控效应提示，SCFA具有能够通过调控肠道-关节双向交流来抑制关节炎发生与进展的生物学价值。综上，SCFA在KOA发生发展中具有多重调控作用，因而具备潜在的临床应用价值。

肠道菌群代谢产物与骨关节炎      高脂饮食和肠道菌群失调均可对肠上皮屏障造成损伤，肠上皮屏障受损则会导致LPS水平升高，进而引发代谢性内毒素血症。LPS作为革兰氏阴性菌细胞壁的特征性成分，可诱导全身性炎症反应。Mohammad团队指出，在肠道菌群紊乱、慢性炎症及肥胖相关KOA的发病机制中，代谢性内毒素血症可以发挥重要的介导作用。值得注意的是，肥胖作为KOA的主要危险因素，其发生发展与肠道微生态失衡密切相关；而肠道菌群及LPS等代谢产物也可以与人体非特异性免疫系统相互作用，从而调控肥胖相关KOA的发生发展。该机制进一步证实，LPS可以在肠道菌群紊乱、代谢性内毒素血症及肥胖相关KOA的病理中发挥分子调控作用。

肠-关节轴靶向干预策略

益生菌和益生元对肠-关节轴的影响      益生菌和益生元这两种食物补充品能够直接作用于肠道有益菌群或间接影响菌群生长繁殖，从而改变和调整宿主肠道微生物群的种类和构成，并影响人体肠道微生物功能的发挥。二者还可以通过调节肠道菌群来减少LPS的产生，以减轻KOA的炎症反应。长期以来，干酪乳杆菌（LcS）等益生菌可用于改善KOA的症状。有研究认为，LcS一方面可以有效降低血清高敏C反应蛋白的循环浓度，能够起到一定的消炎作用；另一方面则可以明显改善KOA患者的膝关节不适症状，并提高其生活质量，提示LcS可能降低体内的炎症因子水平，有助于减轻关节疼痛，有望用于KOA的日常防治。Henrotin等的研究发现，在连续12周以双歧杆菌冻干灭活培养物喂养豚鼠以后，豚鼠软骨结构的损伤程度降低，Ⅱ型胶原的降解程度也降低，提示双歧杆菌可能对KOA进展有潜在的预防作用。益生元是有利于人体健康的一类物质，包括低聚果糖、多酚和部分功能性多糖等。益生菌和益生元都可以通过改善肠道菌群失衡的状态来减缓KOA的病程发展。

饮食对肠-关节轴的影响      饮食在塑造肠道微生物群落的过程中发挥着至关重要的作用。现已证实，适当地补充膳食纤维可以调节肠道菌群的结构，从而改变微生物群的组成、代谢和宿主免疫反应。白藜芦醇作为一种天然的酚类化合物，存在于葡萄、蓝莓及花生等食物中，具有抗炎、抗氧化以及免疫调节等作用。研究表明，白藜芦醇既可以抑制破骨细胞的活性，也可以促进成骨细胞的分化，从而防止去卵巢大鼠的骨质流失，并有效促进其骨愈合。此外，白藜芦醇还可以增加罗伊氏乳杆菌等一些人体有益菌的活性。硫酸软骨素（CS）作为一种营养保健产品，可广泛应用于改善KOA的症状，对维护软骨组织结构的完整性具有重要作用。Zhang等对大鼠进行实验研究发现，CS可以降低血清或关节滑液中IL-1β、IL-6、前列腺素E2（PGE2）、TNF-α等相关炎症细胞因子的水平，从而逆转软骨的形态改变以减轻KOA的症状。由此可见，饮食在预防KOA的过程中可能发挥至关重要的作用。这种作用主要体现在饮食能够调节和优化肠道微生物群的组成和功能，进而对全身健康产生积极影响，从而有效预防骨关节炎（OA）的发生和发展。合理的饮食结构和饮食管理可能成为预防KOA的重要手段之一。

运动对肠-关节轴的影响      研究表明，运动训练可以显著减轻KOA患者的疼痛症状、改善身体机能和提高生活质量，还可以改善心肺功能、增加肌肉力量、稳定姿势并改善心理健康。美国运动医学院的运动处方指南推荐，适合大多数KOA患者的有氧运动频率为每周3～5d，强度可保持在储备摄氧量或储备心率的40%～60%水平。此外，相关证据显示，运动能够显著改变肠道菌群的结构、多样性和丰度，使有益微生物种类的数量增多，从而对肠道微生态平衡、能量稳态等产生积极的调节作用，并提升肠黏膜免疫力。Peeler等在对19例规律开展有氧运动的OA患者展开研究后发现，患者不但疼痛症状均有所减轻，而且关节强度有所提升，大腿肌肉力量也有所增强，生活质量从而得到改善。Fang等通过研究木瓜蛋白酶诱导的兔KOA模型发现，有氧运动可以减轻KOA引起的软骨组织损伤，降低炎症因子的水平，并下调Ⅱ型胶原的表达。此外，运动有利于丁酸盐的产生，从而增强肠道内有益菌的活性，对KOA的治疗有益。研究表明，丁酸盐作为肠上皮细胞重要的能量物质，有助于保护肠黏膜屏障，减少肠道释放的有害物质LPS，从而减轻KOA的关节症状。Cho等的研究发现，丁酸盐可以有效降低KOA患者软骨细胞内C-C基序趋化因子配体2和一氧化氮合酶2（诱导型）等炎症介质的含量，还可以恢复软骨细胞的自噬能力，进一步减少细胞炎性因子的表达，从而减少对软骨的破坏。

粪便微生物群移植对肠-关节轴的影响      粪便微生物群移植（FMT）作为新兴的替代性疗法之一，主要是将健康供体的粪便微生物群移植到患者肠道中，从而治疗由患者肠道菌群失调引起的诸多疾病。基于大量的文献回顾，Corriero等发现，在缺乏特异性的KOA治疗手段时，FMT可以通过增加对机体有益的细菌种群数量来改善KOA的症状，并作为治疗KOA的一种新手段。Huang等通过组织学检查、炎症标志物检测、基因测序等方法证实，移植健康供体的粪便微生物群可以减轻无菌小鼠的KOA程度，而移植代谢综合征患者粪便微生物群的小鼠肠道屏障功能会受到损伤，可导致内毒素血症及全身炎症的发生，进而促进OA的发展。综上所述，FMT是目前治疗KOA的新手段之一。

结语

肠-关节轴理论提示，肠道菌群与OA的发生关系密切。肠道菌群失调可以破坏肠道屏障的完整性、加剧机体的炎症反应及异常激活宿主的免疫应答，从多途径干扰正常的骨代谢进程，进而推动KOA的发生与进展。益生菌和益生元、饮食、运动以及FMT4种干预方式可以调控KOA的病理改变，从而达到缓解病情、提高患者生活质量的目的。值得注意的是，虽然对肠-关节轴进行的精准干预可以有效减轻KOA的病理损害，可能为KOA的治疗提供新的研究与实践方向，但上述4种干预策略的安全性、有效性以及在不同人群中的使用范围，仍需大量的动物实验和临床试验数据予以证实。

来源：国际骨科学杂志2026年1月第47卷第1期