作者：临沂市人民医院     陈宁

骨骼系统并非一个孤立的器官，其稳态的维持有赖于机体其他系统，尤其是与免疫系统的精密对话。近年来，随着“骨免疫学”领域的兴起，免疫细胞与骨细胞之间错综复杂的调控网络被不断揭示。传统观点认为，骨代谢仅是成骨与破骨细胞之间的动态平衡；然而，现有研究充分证实，免疫细胞及其释放的多种细胞因子和信号通路，是这一代谢体系中不可或缺的角色。无论是生理性骨重塑，还是在骨质疏松（OP）、类风湿性关节炎（RA）及骨关节炎（OA）等病理状态下，巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞均通过直接或间接方式，深度参与了成骨与破骨过程的精密调控。本文旨在系统梳理不同类型免疫细胞通过分泌特定细胞因子及激活关键信号通路，调节骨代谢的最新研究进展，以期为深入理解相关骨骼疾病的发病机制，并探索其潜在的免疫干预新靶点提供理论依据。

骨代谢与免疫调控概述

骨代谢是一个持续进行的动态重建过程，其核心在于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的精密耦联与平衡。这个动态过程源于成骨细胞的发育和增殖，其由骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化而来，并促进骨矿化和生成。而在重建后期，随着骨吸收的完成，破骨细胞会发生凋亡，多种免疫细胞则会迁移到吸收腔隙并清除破骨细胞留下的碎屑，并为后续成骨细胞的募集与新生骨基质沉积创造条件，最终完成骨重塑。因此，骨代谢过程涉及骨细胞与免疫细胞的相互作用。例如巨噬细胞、T细胞、B细胞等不仅履行传统的免疫监视功能，更可通过直接或间接的细胞接触、分泌细胞因子及调控关键信号通路，影响成骨或破骨细胞的分化。这些细胞相互作用共同构成一个复杂的调控网络，在生理状态下维持骨稳态，并在损伤后协调骨修复。当该网络失衡时，免疫细胞的异常活化则会驱动病理性骨代谢，导致骨流失或修复障碍。

固有免疫细胞调控骨代谢

固有免疫细胞是机体抵御病原体入侵的先锋力量，包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等，可通过吞噬、杀伤及炎症反应直接清除病原体，并迅速启动免疫应答，在骨代谢中发挥作用。

巨噬细胞     巨噬细胞作为固有免疫反应的第一道防线，对生理条件下的骨完整性和病理条件下的骨修复都起着至关重要的作用。巨噬细胞在骨代谢的不同阶段受到骨免疫微环境的调节被极化为：经典极化的促炎性巨噬细胞（M1）和交替激活的抗炎性巨噬细胞（M2），两种类型巨噬细胞可以在特定条件下相互转化。研究指出，M1巨噬细胞通过分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等细胞因子抑制骨再生，而M2巨噬细胞则通过分泌IL-10等细胞因子促进骨再生。临床观察证实，在股骨头坏死中，巨噬细胞从促炎症的M1主导的环境向M2主导的抗炎环境的转换失调可能是导致骨再生失败的根本原因。而在髋关节置换术后，M1型巨噬细胞向M2型的转换是避免假体感染及骨溶解的重要因素。除此之外，巨噬细胞与BMSCs之间的交叉互作也是构成骨代谢的核心调控方式。一方面，巨噬细胞的极化有助于BMSCs向炎症部位聚集，并通过旁分泌释放血管、成骨活性因子影响骨修复。研究显示，巨噬细胞可通过共培养形式释放细胞因子，通过激活PI3K/AKT/GSK3β/β-catenin通路增强BMSCs成骨分化。另一方面，BMSCs也可通过IL-4/JAK2/STAT3信号轴促进M2型巨噬细胞极化并促进成骨。基于此，利用负载生物活性分子并调节巨噬细胞极化的活性生物材料也被认为是骨免疫调控的主要策略。Wu等制造了负载米非司酮的聚己酸酯支架材料，可调节巨噬细胞向M2型的极化，并通过激活BMP2/Smad信号途径促进BMSCs成骨以修复大鼠骨缺损。类似地，载有BMSCs外泌体的功能化材料也可通过调节NF-κB通路增强成骨分化。但在病理条件下，巨噬细胞也可导致骨破坏。研究发现，假体周围骨溶解中的磨损颗粒可激活M1巨噬细胞产生炎症细胞因子和骨桥蛋白，有助于破骨细胞形成和骨丢失，相反，M2型巨噬细胞以外泌体形式促进血管生成及成骨，减轻磨损颗粒诱导的骨溶解。在强直性脊柱炎患者中，1,25二羟基维生素D3可调节巨噬细胞向M2型极化，降低血液中炎性指标并延缓疾病进展。以上研究也进一步印证了巨噬细胞极化表型对疾病结局的关键影响。综上所述，巨噬细胞通过极化类型的转换，可影响成骨、破骨细胞的分化、生长及后期的骨矿化，深度调节骨代谢过程。其中涉及与BMSCs的相互作用及生物材料的设计，也为靶向巨噬细胞极化的治疗策略提供了独特的视角。

中性粒细胞      中性粒细胞是固有免疫系统中最丰富的免疫细胞，是应对损伤及感染的先锋部队。但过度活跃的中性粒细胞也与骨组织中慢性炎症、组织损伤及愈合缺陷的发生相关。在早期炎症阶段，渗入其中的中性粒细胞导致参与调节骨形成的信号分子表达升高，通过分泌促炎症介体、促血管生长因子和成骨因子，从而触发骨再生反应。在一定的IL-8水平下，中性粒细胞被极化为修复型，通过SDF-1/CXCR4轴及其下游的PI3K/Akt/β-连环蛋白介导的信号通路，促进BMSCs的成骨分化。然而在病理条件下，中性粒细胞的功能则转向炎症性骨破坏。在细菌感染或创伤中，内毒素可刺激中性粒细胞表达RANKL，并通过细胞间接触激活破骨细胞发挥骨吸收功能。在类风湿关节炎中，中性粒细胞释放IL-6、TNF-α等，放大关节炎症并加剧软骨损伤。而在股骨头坏死患者中，中性粒细胞在股骨头微血管中数量丰富且干扰血流，加剧缺血性骨坏死。此外，中性粒细胞还可通过形成中性粒细胞胞外陷阱，激活p65/NF-κB通路，下调BMP2的表达，从而抑制BM⁃SCs的成骨能力，阻碍正常骨修复。

综上所述，在骨损伤修复早期，中性粒细胞引起的组织损伤虽不可避免，但可能是启动适当的组织修复所必需的。中性粒细胞与其他细胞的相互作用也是调控骨代谢的关键。尽管其在早期可能通过吞噬作用清除碎片并为组织修复铺平道路，但过度的活化则会抑制BMSCs的矿化能力，干扰细胞外基质正常合成，从而阻碍骨修复。此外，中性粒细胞对骨骼的作用不仅局限于炎症期间成熟活跃中性粒细胞，在骨髓中未成熟的中性粒细胞也可通过限制破骨细胞形成来保护骨骼，这也是后续需要探索的研究方向。

树突状细胞      树突状细胞是机体中主要的抗原提呈细胞，具有启动和调控适应性免疫反应的能力。作为连接固有免疫与适应性免疫的关键枢纽，树突状细胞不仅通过抗原提呈激活特异性T细胞反应，还能通过分泌细胞因子及直接参与破骨细胞形成等途径，调控骨代谢过程。一方面，树突状细胞可通过抗原依赖的途径间接调控骨代谢。在类风湿关节炎、牙周炎等炎症性骨病中，树突状细胞通过提呈抗原激活T细胞，促使后者产生多种细胞因子与可溶性介质，进而导致骨破坏，另一方面，树突状细胞在特定病理条件下可直接参与骨吸收过程。在雌激素缺乏状态下，树突状细胞可大量释放IL-7与IL-15，以非抗原依赖方式诱导记忆性T细胞亚群产生IL-17A与TNF-α，从而促进卵巢切除小鼠OP的发生。更重要的是，树突状细胞可在一定条件下向破骨细胞分化。在巨噬细胞集落刺激因子存在的情况下，活化的树突状细胞与T辅助细胞相互作用后，可以通过RANKL/RANK信号通路发展为功能性破骨细胞。在类风湿关节炎中，炎症环境中树突状细胞可以招募Th17细胞并产生大量的IL-21和IL-22，下调浆细胞表达的唾液酸转移酶6GAL1，促进树突状细胞转换为破骨细胞，导致骨破坏。以上结果表明，树突状细胞既具有向破骨细胞分化的潜能，也能分泌IL-15、IL-21等多种细胞因子，通过RANKL/RANK等信号通路直接调节骨吸收过程，导致骨疾病的发生。

其他固有免疫细胞      尽管其他固有免疫细胞（自然杀伤细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）在骨代谢过程中研究较少，但结果仍应得到关注。自然杀伤（NK）细胞是抗原非依赖性的杀伤细胞，在肿瘤微环境中，NK细胞可通过增加干扰素-γ的产生，有效抑制破骨细胞活性，从而改善骨质流失。然而，在OA病理状态下，滑膜中的NK细胞则呈现独特的免疫调节表型CD56亚组，高表达颗粒酶A等促炎介质，参与关节的慢性炎症进展。这表明NK细胞在骨代谢中可能具有环境依赖性的双重作用。肥大细胞是组织常驻的先天免疫细胞，主要通过释放组胺和TNF-α参与过敏反应，但在骨骼系统中，活化的肥大细胞可通过这些因子促进破骨细胞生成与活性，从而加剧炎症相关的骨吸收与骨质流失。嗜酸性粒细胞已被证实在过敏性疾病中作用明确，近年来发现其亦参与骨骼病理过程。嗜酸性粒细胞可产生IL-5和TGF-β等细胞因子，通过调节ILC2-IL-5等信号轴，缓解RA及OA的进展。嗜碱性粒细胞在骨代谢中的研究较少，目前只有回顾性分析，尚无实验验证，其具体作用机制仍有待进一步证实。

适应性免疫细胞调控骨代谢

适应性免疫细胞包括T细胞和B细胞，在免疫应答中发挥特异性识别和清除病原体的作用，这些免疫细胞的功能远不止于抵抗感染，它们更深度地参与包括组织损伤修复在内的多种生理病理过程。以下就适应性免疫细胞在骨代谢过程中的作用进行总结和探讨。

T细胞       T细胞主要在胸腺中起源和分化，根据细胞表面的抗原分化不同，T细胞可分为两大亚组：CD4+和CD8+T细胞。此外，T细胞亚组可根据其功能继续分类为辅助性T（Th）细胞、调节性T（Treg）细胞、γδT细胞等亚型。最新证据显示，T淋巴细胞接受抗原被激活后的分化类型是许多骨疾病发生发展的基础。在OA和RA进展过程中，滑膜滑液中CD4+T细胞显著激活并分化为Th1、Th17促炎亚型，加重关节炎症；CD8+T细胞能被瓜氨酸蛋白抗原激活并释放细胞毒性介质，导致滑膜炎和关节破坏；相反，Treg能够降低关节炎症、缓解OA进展。在OP中，Th17与Treg细胞之间的功能失衡尤为突出，表现为Th17过度活化并大量分泌TNF-α、IL-17A及RANKL等破骨细胞生成因子，通过调控RANKL/RANK/OPG轴及S1P-S1PR1通路，显著促进破骨细胞分化，最终导致进行性骨流失。在绝经后妇女的外周血和骨髓腔中也发现，较高的Treg占比在抑制骨质流失中发挥了重要作用。而在骨修复中，T细胞同样发挥了关键作用。研究显示，趋化因子CCL1可上调Treg细胞内转录因子BATF的表达，进而促进前颗粒蛋白的分泌，加速骨损伤修复。此外，Treg细胞能够有效催化ATP和AMP的水解，生成腺苷，并通过AC/cAMP/PKA/CREB途径促进巨噬细胞的M2型极化，从而促进BMSCs的增殖和成骨，有利于骨折愈合。γδT细胞作为免疫系统中独特且保守的T细胞亚群，对骨代谢具有双重作用。研究发现，早期骨损伤部位的γδT细胞数量显著增加，且通过释放IL-17A以促进BMSCs的增殖和成骨细胞的分化，促进骨骼修复。相反的是，在骨坏死疾病进展中，γδT细胞似乎有着推动作用。在双膦酸盐相关颌骨坏死中，γδT细胞来源的可溶性信号素4D可经Plexin-B/mTOR信号通路抑制成骨细胞分化，进而加剧骨坏死。总结而言，T细胞作为一类功能高度异质性的免疫细胞，其不同亚群通过分泌特异性细胞因子或直接细胞互作，在骨代谢调控中发挥双向调控作用。

B细胞       B细胞作为抗原呈递细胞，在抗原刺激时可分化为分泌抗体的浆细胞。由于B细胞的成熟和分化发生在骨髓中，并与骨细胞共享细胞因子，两者之间存在着复杂的相互作用和交叉对话机制，影响着骨代谢的进程。生理条件下，B细胞产生约40%~60%的骨髓来源的骨保护素，从而抑制破骨细胞的分化，但炎症环境可能将B淋巴细胞对骨骼重塑的作用转向骨吸收。研究表明，OP患者的骨髓中B淋巴细胞会分泌更多RANKL及颗粒细胞集落刺激因子，刺激破骨细胞的激活，导致骨质流失。在RA中，B细胞通过产生自身抗体、分泌IL-6与TNF-α等促炎因子，并激活SYK-PI3K-MAPK-NF-κB信号轴，促进RA进展。因此，平衡的B细胞数量和激活对骨代谢的重要性也是不言而喻的。除了传统分泌抗体的B淋巴细胞外，调节性B淋巴细胞（Breg）最近也被发现其在骨代谢中的免疫调节作用。多种Breg细胞因子，例如TGF-β1、IL-10已被证明能通过下调miR-7015-5p及抑制P38MAPK/NF-κB信号通路，以促进成骨分化或抑制破骨分化。总结以上，B细胞在骨修复中的调控是双向调节，生理条件下能促进成骨，炎症等病理条件下可促进骨流失，而对Breg细胞的研究代表了骨修复领域新的潜力方向，目前研究多局限于动物模型，未来仍需继续探索其具体机制。

小结与展望

综上所述，骨代谢是一个高度协调的生理过程，固有免疫细胞与适应性免疫细胞在其中扮演了重要的调控角色。本综述系统阐述了以巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等为代表的免疫细胞，通过迅速启动炎症反应、抗原特异性识别、细胞间接触及可溶性因子介导的调控路径，对成骨与破骨活动进行的双向调节作用，为骨修复创造适宜免疫微环境的同时，也在病理条件下免疫调节失调，为骨疾病的发生产生了推动作用。目前研究还有诸多不足，例如研究仅局限于单一细胞之间互作机制和通路，调控免疫细胞表型的精准分子开关不明确，靶向免疫生物材料安全性及有效性尚无大量动物实验验证，未来研究需进一步利用单细胞多组学、空间转录组等前沿技术，解析免疫细胞在多维度、多细胞之间的互作机制，推动骨修复策略向免疫微环境精准调控转变，为开发免疫调节型骨修复疗法奠定理论基础。

来源：中国矫形外科杂志2026年2月第34卷第4期