医脉通乳腺肿瘤特别策划：“药”怎么用？
取材自国内正式获批的抗
吉西他滨进入细胞后，经磷酸化转化为活性代谢产物，抑制DNA合成。它能竞争性结合DNA聚合酶，阻止DNA链延长，同时干扰DNA修复过程，阻断肿瘤细胞的分裂增殖。吉西他滨对增殖期细胞（S期）作用最强，对静止期细胞也有一定抑制效果，属于细胞周期特异性药物。
本文将总结吉西他滨的药理机制、临床应用和安全性管理，旨在为读者提供关于这一抗肿瘤药物的临床使用说明，帮助更好地认识其在乳腺癌治疗中的重要角色。
Chemical Structure and Pharmacology
a
化学结构式
b
性状&规格
> 白色至类白色粉末或疏松块状物。
> 按C9H11F2N3O4计（1）0.2g；（2）1.0g。
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药理
> 吉西他滨（dFdC），这一嘧啶类抗代谢物在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP和dFdCTP通过两种作用机制抑制DNA合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷(dCTP)的生成受到抑制。dFdCDP对酶的抑制作用可以降低脱氧核糖核苷的浓度，尤其是dCTP的浓度。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP浓度降低更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复已形成的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。
乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
吉西他滨与
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
给药剂量
> 推荐吉西他滨与紫杉醇联合给药。在每21天治疗周期的第1天给予紫杉醇（175mg/m2），静脉滴注约3小时，随后在第1天和第8天给予吉西他滨（1250mg/m2），静脉滴注30分钟。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。在接受吉西他滨＋紫杉醇联合化疗之前，患者的粒细胞绝对计数应至少为1,500（×106/L）。
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剂量调整：治疗周期内
表1 吉西他滨联合紫杉醇治疗乳腺癌时，治疗周期内的剂量调整
*在治疗周期内不能恢复治疗。下一周期的第1天，若患者粒细胞绝对计数达到至少1,500(×106/L），血小板计数达到100,000（×106L)，可开始治疗。
c
对于所有适应证，按血液学毒性对相随的下一治疗周期进行的剂量调整
出现下列血液学毒性时，吉西他滨的剂量应当减少至最初治疗周期使用剂量的75%。
粒细胞绝对计数<500×106/L持续5天以上；
粒细胞绝对计数<100×106/L持续3天以上；
血小板<25,000×106/L；
由于毒性治疗周期延迟一周以上。
d
特殊人群
肾或
动力学特征
Kinetics
在7项研究，共计353例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者121例和男性患者232例，年龄29-79岁之间。在这些患者中，约45%为
血浆峰浓度（输液结束后5分钟内得到）为3.2-45.5μg/ml。按照1000mg/m2/30min剂量给药，输液结束30min内母体化合物血浆浓度可持续高于5μg/ml，此后的1小时内，其血浆浓度亦高于0.4μg/ml。
a
分布
> 中央腔隙的分布容积为女性12.4L/m2和男性17.5L/m2（个体间差异为91.9%）。
> 周边隔室的分布容积为47.4L/m2。周边隔室的容积不与性别相关。
> 血浆蛋白结合可忽略不计。
> 半衰期：半衰期为42-94分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的5-11小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。
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代谢
> 吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物2'-脱氧-2',2'-二氟尿苷(dFdU) 没有活性，在血浆和尿中均可检出。
c
排泄
> 全身清除率为29.2L/hr/m2-92.2L/hr/m2，与性别和年龄相关（个体差异为52.2%）。清除率女性比男性低大约25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为1000mg/m2，静脉滴注30分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。
> 经尿排泄：少于10%以原药形式排泄。
> 肾清除：2-7L/hr/m2。
> 给药后一周内，吉西他滨给药剂量的92-98%被检出，其中99%主要以dFdU形式经尿排泄，1%经粪便排泄。
注意事项
Precautions
延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性。
a
血液学毒性
> 吉西他滨可能引起骨髓功能抑制，应用后可出现白细胞减少、血小板减少和贫血。
> 患者在每次接受吉西他滨治疗前，必须监测血小板、白细胞、粒细胞计数。当证实有药物引起的骨髓抑制时，应暂停化疗或调整治疗方案。
> 然而，骨髓抑制持续时间短，通常不需降低剂量，很少有停止治疗情况发生。停用吉西他滨后，外周血细胞计数可能继续下降。骨髓功能受损的患者，用药应当谨慎。与其它的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
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肝肾功能损伤
> 对于肝或肾功能损伤的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量。
> 给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨，可能会导致潜在肝功能损伤恶化。
> 应定期对患者进行肾和肝功能（包括病毒学检查）的实验室评价。
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同步放化疗
> 同步放化疗（放化疗一起应用或者不同治疗间的间隔≤7天）： 已报告有毒性反应发生。
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活疫苗
> 不推荐接受吉西他滨治疗的患者使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗。
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可逆性后部脑病综合征（PRES）
> 在接受吉西他滨单药治疗或联合其他化疗药物治疗的患者中，有可逆性后部脑病综合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）的报告。PRES具有潜在的严重后果。在大多数接受吉西他滨治疗的患有PRES的患者中，有急性高血压和癫痫发作的报告，但是也可能存在其他症状，例如头痛、嗜睡、意识模糊和失明。磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）是确诊可逆性后部脑病综合征的最佳方法。在接受适当的支持性治疗的情况下，PRES一般是可逆的。如果在给药期间发生PRES，则应永久停止吉西他滨给药，并给予支持性治疗，包括血压控制和抗癫痫治疗。
f
心血管系统
> 由于吉西他滨有引起心脏和/或血管异常的风险，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他滨时要特别谨慎。
> 在接受吉西他滨单药治疗或联合治疗的患者中，有毛细血管渗漏综合征的报告。如果及早发现并且给予恰当处理，这类病情通常可治，然而，仍然有死亡病例的报告。发生毛细血管渗漏综合征的患者会出现系统性毛细血管通透性过高，导致液体和蛋白质从血管内渗漏到间质中。临床表现包括全身水肿、体重增加、低白蛋白血症、重度低血压、急性肾损伤和肺水肿。如果吉西他滨给药期间出现毛细血管渗漏综合征，则应停止吉西他滨给药，并给予支持性治疗。毛细血管渗漏综合征可发生于后阶段的治疗周期中，且已有文献报告毛细血管渗漏综合征与成人呼吸窘迫综合征有关。
g
肺
> 与吉西他滨治疗相关的肺部症状，有时甚至是严重肺部症状（如肺水肿、间质性肺炎或成人呼吸窘迫综合征（ARDS））有所报告。一旦发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。
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肾
> 在使用吉西他滨的患者中少见有类似溶血性尿毒症综合征（HUS）的临床表现。 HUS是一种潜在的可危及生命的疾病。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素、肌酐、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。停药后，患者肾功能损伤可能为不可逆的，应给予透析治疗。
i
生育能力
> 在对生育能力进行的研究中发现，吉西他滨可引起雄性小鼠精子生成过少。因此，要告知接受吉西他滨治疗的男性，在治疗期间和治疗后6个月不要生育，而且由于吉西他滨治疗可能引起不育，因此应告知男性治疗前保存精子。
禁忌证
Contraindications
> 对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者；
> 吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）；
> 在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂；
> 哺乳。
【药物小结】
吉西他滨自1996年获批上市以来，凭借低毒、广谱、高效的特点，成为实体瘤化疗领域的 “基石药物”。针对HER2阴性乳腺癌，吉西他滨可作为蒽环类、紫杉醇类药物耐药后的二线/三线治疗方案，同时可用于晚期三阴性乳腺癌的联合化疗，改善患者短期疗效。未来，吉西他滨在适应证扩展、联合治疗、耐药性克服等方面具有广阔的发展前景，期待更多患者将能够从中受益。
参考文献：
1. 注射用盐酸吉西他滨说明书.
https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=315a746ac143f33adb0aaca6e9b89efa
编辑：Sophia
审校：Luna
排版：Sophia
执行：Ocean
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