作者：黄靓婷，马力，姚博，冯晓玲等，黑龙江中医药大学，黑龙江中医药大学附属第一医院
在20世纪80年代，科学家们观察到巨噬细胞在细菌毒素刺激下或细菌感染后会发生细胞死亡，且这种形式的细胞死亡需要胱天蛋白酶-1（Caspase-1）的参与[1]，很长一段时间学者们认为这种细胞死亡方式是“细胞凋亡”。直到2001年，Cookson等[2]发现凋亡细胞具有完整的细胞膜并伴有细胞收缩，而感染沙门菌的巨噬细胞的细胞膜完整性因细胞肿胀而被破坏，这种细胞死亡表现出与凋亡完全不同的特征，故将这种细胞死亡形式正式命名为细胞焦亡（pyroptosis）。近年来，随着研究的不断深入，细胞焦亡的定义和机制也在不断完善。现对细胞焦亡的发生机制及其在妇科疾病治疗中的研究进展进行综述，以期为临床提供新的思路和见解。
1细胞焦亡的机制
细胞焦亡是一种促炎性程序坏死，表现为细胞膜离子梯度失衡，细胞就像被不断充气的气球，一旦细胞膜破裂，炎性因子和溶酶体中的内容物就会被释放到周围环境中。这些释放出来的物质如同“导火索”，会引发强烈的炎症反应，导致机体出现一系列炎症相关的症状。这种炎症反应会对机体产生极大的危害，使疾病呈现慢性迁延、持续进展的特征[3]。
1.1经典通路（Caspase-1依赖途径）
Caspase-1依赖途径又称为经典炎症小体信号通路。炎症小体是一种多蛋白信号转导复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装，促进细胞因子的释放、细胞的焦亡和炎症[4]。病原体相关分子模式或宿主来源的损伤相关分子模式分别激活对应的模式识别受体，包括核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋
白结构域受体1b（nucleotide-binding domain leucinerich repeat and pyrin domain-containing receptor 1b， NLRP1b）、NLRP3、NLRP4、黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）和热蛋白（Pyrin）[5-6]。此外，活化的NLRP3和NLRC4炎症小体还需要NEK7激酶及其配体结合神经元凋亡抑制蛋白（neuronalapoptosis inhibitory protein，NAIP）。在炎症小体激活后，会募集炎症小体接头蛋白ASC和Caspase-1共同形成大分子复合物。Caspase-1会直接裂解GSDMD（Gasdermin D）启动细胞焦亡。此外，Caspase-1还可以裂解白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）前体（pro-IL-1β）和pro-IL-18，使IL-1β和IL-18变成成熟的功能蛋白。裂解后的GSDMD氨基（N）端在宿主细胞膜上形成一个N端成孔结构域（N-terminalpore-forming GSDMD fragment，GSDMD-NT），调节胞质内容物的释放[7]。
1.2非经典通路依赖
Caspase-4/5/11信号通路又称Caspase-1非依赖性信号通路或非经典炎症小体信号通路。Caspase-4/5/11不能直接切割pro-IL-18和pro-IL-1β，但GSDMD-NT引起的K+流出可激活NLRP3和Caspase-1，最终导致IL-18和IL-1β成熟和释放[8]。
1.3其他通路
1.3.1 Gasdermin家族成员介导的焦亡在2015年以后，Gasdermin家族成员介导的焦亡机制才逐渐补充完善。与此相关的研究证实，细胞焦亡的最终效应蛋白为Gasdermin家族成员[包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（又名DFNA5）和DFNB59（又名PJVK）]。目前细胞焦亡已被重新定义为Gasdermin介导的程序性坏死性细胞死亡。Gasdermin家族成员中的GSDMD是Caspase-1和Caspase-4/5/11的共同底物。GSDMD由N端结构域（GSDMD-N）和羧基端结构域（GSDMD-C）组成，GSDMD-N具有内在的打孔活性，而GSDMD-C可抑制其活性，Caspase-1和Caspase-4/5/11可裂解GSDMD，释放裂解的GSDMD-N，在全长状态下，GSDMD被切割活化后释放的GSDMD-N可以结合膜脂质并形成孔道，进而导致细胞因子和各种细胞质内容物的释放，最终导致胞膜破裂，引起细胞焦亡；GSDME可被Caspase-3特异性切割并激活，导致焦亡；细胞毒性淋巴细胞所分泌的颗粒酶A（granzymeA）通过切割GSDMB释放GSDMB-N片段，造成细胞穿孔，以诱发细胞焦亡[9]。
1.3.2 Caspase-Caspase-3/8介导的不完全焦亡在缺少Caspase-1/11的巨噬细胞中，炎症小体NLRP3能够活化Caspase-3/8，进而切割GSDME，引发一种不完全焦亡（incomplete pyroptosis）。“不完全”是因为该过程没有焦亡关键因子IL-1β的释放，取而代之的是IL-1α的分泌[10]。
2细胞焦亡与妇科疾病的关系
在生理状态下，适度水平的细胞焦亡在宿主抵御病原体感染的过程中发挥着积极作用，其作为一种有效的免疫防御机制，能够协助机体对抗外来病原体的侵袭。然而，当细胞焦亡的程度超出了正常生理阈值，便会引发一系列不良后果。过度的细胞焦亡会触发机体过度的炎症反应，致使大量细胞死亡，从而对组织造成严重损伤，这种严重损伤往往是诱发炎性疾病或自身免疫性疾病的关键因素。此外，作为一种促炎性细胞死亡机制，细胞焦亡可通过激活抗肿瘤免疫应答，为攻克肿瘤消除难题提供新的思路[4]。为此，现对细胞焦亡在妇科疾病中的作用及治疗策略方面的研究进展予以总结。
2.1生殖道炎性疾病
外阴阴道假丝酵母菌病是临床常见的生殖道炎症，临床表现为患者外阴瘙痒、分泌物增多等，白假丝酵母菌是其最常见的致病原[11]。Peng等[12]研究表明，白假丝酵母菌能够诱导阴道上皮细胞乳酸脱氢酶、促炎细胞因子和焦亡相关蛋白NLRP3、Caspase-1、p20、GSDMD-N的表达水平上调，MCC950（一种特异性NLRP3抑制剂）可逆转阴道上皮细胞中这些蛋白质和促炎细胞因子表达的变化，表明白假丝酵母菌能够激活NLRP3炎症小体，诱导阴道上皮细胞焦亡。Jafarzadeh等[13]的研究发现，阴道毛滴虫诱导的炎症小体可导致细胞焦亡以及IL-1β和IL-18释放，从而促进免疫反应、局部炎症以及混合感染。在临床上可以观察到，患有阴道毛滴虫病的女性在妇科检查时可能观察到外阴阴道红斑、水肿、黄灰色或绿色的泡沫状阴道分泌物[14]。
病原体侵入外阴、阴道后，沿生殖道黏膜上行蔓延至子宫内膜，引起子宫内膜充血、水肿，并伴有炎性渗出物，严重时可导致子宫内膜发生坏死、脱落，进而形成溃疡。大肠杆菌是一种革兰氏阴性菌，能够通过产生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）触发免疫反应。当子宫内膜屏障受损时，LPS与免疫细胞上的Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）结合，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路。NF-κB信号通路的激活可刺激炎症因子表达，诱导肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6和IL-1β等细胞因子释放，并促进免疫细胞的募集和浸润。此外，NF-κB和其他转录因子的激活会间接启动NLRP3炎症小体。激活的NF-κB转录NLRP3 mRNA，该mRNA经过翻译和翻译后修饰生成成熟的NLRP3蛋白。随后，NLRP3结合并激活Caspase-1，使其能够切割pro-IL-1β和pro-IL-18蛋白，促使它们成熟和分泌，同时触发GSDMD的切割并介导细胞焦亡，进一步放大炎症反应，导致组织损伤。因此，抑制NLRP3炎症小体的激活和随后的细胞焦亡有望成为预防子宫内膜炎的重要方法。Yao等[15]的实验证明了多西环素和甲硝唑能够通过抑制TLR4/NF-κB信号通路介导的炎症和抑制细胞焦亡来预防大鼠子宫内膜炎，并且联合用药能够对LPS诱导的子宫内膜炎提供更强的保护。部分学者考虑到抗生素的耐药性，多采用天然药物和生物药物来治疗子宫内膜炎。Xiong等[16]发现妇科千金胶囊能够逆转LPS诱导的NLRP3炎症小体激活，通过调节TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路减轻炎症和抑制细胞焦亡，从而缓解子宫内膜炎。Taravat等[17]用天然药物迷迭香酸（rosmarinic acid）负载的外泌体作用于子宫内膜炎小鼠模型，发现其可抑制髓过氧化物酶活性，并显著降低TLR4、NLRP3、IL-1β、IL-18和TNF-α等炎性细胞因子的基因和蛋白表达，最后降低焦亡因子GSDMD水平，通过抑制TLR4/NLRP3信号通路改善小鼠子宫内膜炎。Li等[18]发现在风轮草中提取出的总黄酮类化合物能够抑制NLRP3炎症小体的激活和细胞焦亡，保护小鼠子宫内膜免受LPS的损伤。综上，炎症小体的产生和细胞焦亡的发生能够促使生殖道炎性疾病的发生，采用中药或西药治疗均可有效逆转焦亡因子的水平，抑制炎性疾病。
2.2子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）
EMs是慢性妇科疾病，长期影响着育龄期女性的生殖系统健康，全球约有1.9亿女性患有EMs，其最常见的临床症状为盆腔疼痛和不孕症[19]。近年来，细胞焦亡在EMs发病机制中的作用备受关注，Guo等[20]观察到与正常子宫内膜相比，EMs病灶中与焦亡表达相关的33个基因通路基本被激活；动物模型研究进一步证实，细胞焦亡可通过募集并激活免疫细胞、C-C趋化因子配体2（C-C chemokine ligand 2，CCL2）、CCL3、C-X-C趋化因子配体2（C-X-C chemokineligand 2，CXCL2）和CXCL3加剧免疫功能障碍。An等[21]收集了30例接受腹腔镜手术的EMs患者和接受子宫肌瘤手术患者的血清和子宫内膜，发现磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路的激活显著增加了细胞焦亡的程度和炎症因子水平。Du等[22]进一步证明了GATA6表达降低能够有效抑制腹壁型EMs中子宫内膜病变的发展及细胞焦亡过程，同时抑制病变内PI3K/Akt通路的信号传导。此外，Zhang等[23]发现NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡通过激活Notch1信号通路上调低氧诱导因子-1α（hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α），导致EMs的血管生成。在治疗方面，Huang等[24]发现来源于天然植物的竹节人参皂苷Ⅳa（ChikusetsusaponinⅣa）可通过激活胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor1 receptor，IGF1R）/PI3K信号通路减少子宫内膜基质细胞的焦亡，并抑制炎症反应，缓解EMs的疼痛和进展。Xu等[25]研究表明，川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）治疗能够显著减小EMs大鼠的异位病灶体积，并扭转EMs大鼠体内炎症蛋白、氧化应激标志物、NLRP3炎症小体和焦亡蛋白水平的升高。总之，细胞焦亡在EMs的发生发展中发挥重要作用，尤其是对于腹壁型EMs，通过调控细胞焦亡相关通路有望改善EMs病情。
2.3多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）
PCOS是最常见的妇科内分泌疾病之一，临床上以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样改变为特征，其发病原因未明确，目前大多数学者认为是由遗传因素和环境因素共同作用所导致的。颗粒细胞的异常增殖、凋亡和自噬活性呈现过度激活状态是PCOS卵泡发育和闭锁的重要原因。在PCOS患者以及相应的动物模型中，可以观察到不同程度的铁死亡现象，这种铁死亡也影响了颗粒细胞的增殖和分泌功能[26]。总之，颗粒细胞死亡率较高以及卵巢组织纤维化与PCOS的发生密切相关。此外，颗粒细胞中的NLRP3炎症小体刺激和随后的细胞焦亡在PCOS的病理生理过程中也具有重要意义。随着PCOS的进展，在体质量指数较高的患者中，有活性的NLRP3炎症小体参与IL-1β和IL-18等炎症介质的产生，因此，抑制NLRP3激活和细胞焦亡可能为PCOS提供新的治疗策略[27]。有些研究探讨了使用具有抗氧化和抗炎特性的药物以及基因疗法靶向NLRP3和细胞焦亡信号通路。在Chen等[28]发现，组蛋白脱乙酰化酶1（histone deacetylase1，HDAC1）上调减轻了PCOS小鼠的卵巢损伤和激素紊乱，并抑制了卵巢组织和HGL5细胞（人颗粒细胞系）的焦亡。HDAC1通过抑制H19启动子上的H3K9ac上调H19的表达，H19与微RNA-29a-3p（microRNA-29a-3p，miR-29a-3p）竞争性结合，从而上调NLRP3的表达。过表达H19或NLRP3或下调miR-29a-3p均可通过上调HDAC1表达促进颗粒细胞焦亡。总之，HDAC1能够通过脱乙酰化调节H19/miR-29a-3p/NLRP3轴，从而抑制PCOS患者的颗粒细胞焦亡。在治疗方面，Huang等[29]发现补肾活络汤中药汤剂治疗能够抑制PCOS大鼠卵巢组织中的过度自噬和焦亡，并降低大鼠血清、血清衍生的外泌体和卵巢组织中miR-30a-5p的表达水平，从而抑制颗粒细胞自噬和NLRP3介导的细胞焦亡。此外，Zhang等[30]发现在以高雄激素血症为主要临床表现的PCOS患者和脱氢表雄酮诱导的PCOS小鼠模型的卵巢颗粒细胞中，焦亡相关蛋白表达水平显著升高，此外，经醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate，CYA）处理的PCOS小鼠卵巢颗粒细胞中焦亡相关蛋白的表达水平显著低于未经CYA处理的PCOS小鼠，且体外实验表明，CYA可以通过减轻肌醇需要酶1α信号通路的激活改善KGN细胞的焦亡。总之，卵巢颗粒细胞的焦亡机制促使PCOS发生，通过抑制其通路可以降低细胞焦亡相关因子水平，改善PCOS的症状。
2.4妇科肿瘤
2.4.1宫颈癌宫颈癌起源于异常的宫颈细胞，通常侵入邻近组织或转移到身体的远处部位。其早期临床表现不明显，后期可表现为异常阴道出血、盆腔痛等症状。常见病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，其中前者占70%。研究表明，在宫颈癌的进展过程中，肿瘤微环境中的细胞焦亡呈现出双向性的作用特征，不同的细胞焦亡途径在宫颈癌的发生和进展中发挥作用。作为一种伴有炎症的细胞死亡形式，在宫颈癌早期，细胞焦亡主要发挥抑癌功效。此时，焦亡机制会促使肿瘤细胞发生程序性死亡，有效减少肿瘤细胞的数量，进而抑制宫颈癌的进一步发展。随着炎症小体不断被激活，释放的大量细胞因子能够吸引免疫细胞，但同时也为肿瘤细胞提供了生存和发展的条件；Gasdermin蛋白形成的孔道结构不仅影响细胞内物质的释放，还可能改变肿瘤细胞的生物学行为。尽管关于细胞焦亡在宫颈癌发生发展中的作用尚存在争议，但学者们普遍认为诱导癌细胞焦亡是治疗宫颈癌的有效策略[31]。洛铂（Lobaplatin）是一种常用的化疗药物，Chen等[32]发现其能通过Caspase-3/GSDME通路诱导宫颈癌细胞焦亡。Zhang等[33]研究发现丹参酮ⅡA能够抑制HeLa细胞的增殖和炎症反应，这与细胞凋亡和细胞焦亡之间的转换机制有关。具体而言，丹参酮ⅡA通过上调细胞中GSDMD的表达来抑制细胞凋亡，给药后Caspase-1的表达显著上调，从而促进了细胞焦亡的发生，导致IL-18和IL-1β水平升高。同时，丹参酮ⅡA还能在mRNA水平上调细胞内miR-145的表达，从而减轻了对GSDMD表达的抑制作用，进一步影响了细胞的死亡方式和炎症反应。
2.4.2子宫内膜癌子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）根据2020年全球癌症统计数据，新发子宫体癌症病例超过40万例，导致近10万人死亡，其中绝大多数为EC[34]。Guo等[35]通过针对6 089个细胞的EC组织单细胞RNA测序数据集进行研究，发现焦亡相关基因IL-6在上皮细胞中特异性上调，并且焦亡相关基因的失调诱导肿瘤组织中细胞间通信异常，还会通过TNF信号通路介导EC中各种类型细胞之间的配体-受体相互作用，从而促进EC进展。NLRP3的失调和Caspase-1依赖性焦亡在EC的发生发展中起着重要作用。因此，焦亡调节蛋白GSDMD有望成为检测EC预后的独立生物标志物。Su等[36]研究发现雌激素相关受体α（estrogen-related receptorα，ERRα）的过表达会通过重编程糖酵解途径促进EC发生侵袭和转移，同时还会伴随着细胞外酸化速率上升，致使EC细胞对细胞焦亡和顺铂化疗产生抗药性。这些发现强调ERRα在化疗耐药中的潜在作用机制涉及细胞焦亡信号通路的调控，有望成为新的临床治疗靶点。此外，Liu等[37]认为焦亡相关基因可以预测EC患者的预后，EC患者焦亡相关基因低风险组比高风险组的生存时间显著延长，并且这些基因还会对EC患者的抗肿瘤免疫反应产生影响。
总之，细胞焦亡在妇科肿瘤治疗中的作用近年来备受关注，并取得了一些新的成果。已有较多证据表明，细胞焦亡在肿瘤的发生发展中发挥双重功能，一方面促进癌细胞死亡，另一方面又导致肿瘤的发生和化疗耐药。
2.5不明原因复发性流产（unexplained recurrentspontaneous abortion，URSA）
URSA是一种常见的妊娠并发症，临床治疗存在较大困难。目前关于细胞焦亡在免疫微环境调节中的作用研究较少。Wang等[38]在胎盘数据集GSE22490和GSE76862的基因表达谱鉴定出16个与焦亡相关的差异表达基因，其中1个上调，15个下调。后续验证发现，URSA组绒毛组织中4个枢纽基因的表达显著降低。其为后续的靶基因验证和机制研究提供了理论基础和研究思路。Zhu等[39]的研究显示，URSA组的蜕膜组织中高迁移率族蛋白B1（high mobility group proteinB1，HMGB1）、NLRP3、Caspase-1、GSDMD等高表达，其可能的机制是HMGB1通过其受体进入细胞并激活NF-κB信号通路致使细胞焦亡启动，从而诱发无菌性炎症，最终导致母胎界面的破坏和URSA的发展，可通过给予低剂量阿司匹林来下调相关基因，这是首次探索HMGB1作为阿司匹林治疗靶点在URSA疾病中的应用，为临床对URSA患者的治疗提供了新的治疗思路和临床用药理论依据。Zhu等[40]的研究也发现，URSA患者绒毛组织中Caspase-1转录和焦亡水平升高，在正常怀孕小鼠中Caspase-1过表达会加重胚胎吸收，采用GSDMD或Caspase-1抑制剂可抑制细胞焦亡，降低URSA小鼠的胚胎吸收速率。此外，miR-126-5p表达降低可能激活Caspase-1/GSDMD信号通路，增强滋养细胞焦亡，在URSA中起着至关重要的作用。这些发现为早期流产的潜在机制提供了新的见解，并可能有助于开发使用自噬调节剂的新型预防策略[41]。
3结语与展望
细胞焦亡作为一种炎性程序性细胞死亡方式，在妇科疾病中发挥重要作用。研究表明，焦亡相关分子通过介导炎症反应和免疫调控，参与疾病的发生发展。未来研究需进一步明确细胞焦亡在妇科疾病中的分子机制和细胞特异性作用，探索靶向焦亡关键蛋白的治疗策略，有望揭示细胞焦亡和微环境互作的动态过程，为妇科疾病的精准治疗提供潜在靶点。
参考文献略。
来源：国际生殖健康/计划生育杂志2026年1月第45卷第1期
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