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在甲氨蝶呤治疗期间，医生会千叮咛万嘱咐补充叶酸，这是为什么呢？今天咱们就来解析一下。

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甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的首选药，也是国内类风湿使用率最高的药物。其原理是通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，阻断四氢叶酸的生成，从而干扰DNA合成，发挥抗增殖和免疫调节作用。

甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的同时会导致体内功能性叶酸缺乏，从而引发黏膜炎、胃肠道不适、肝功能异常及骨髓抑制等毒性反应。在服用甲氨蝶呤期间，外源性补充叶酸，就能有效对这些不良反应起到缓解作用。

补充叶酸有助于缓解甲氨蝶呤不良反应，不仅有理论支持，还得到了临床验证：

• 一项针对815例风湿免疫性疾病患者的回顾性研究显示，未补充叶酸者不良反应发生率高达81.2%（P＜0.0001），而补充者则明显减少。

服用甲氨蝶呤同时补充叶酸，已成为类风湿治疗共识。

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叶酸该如何补充呢？有两个关键点，一是时机，二是剂量。如果补充不当，要么没有缓解作用，要么影响甲氨蝶呤的作用。

在甲氨蝶呤给药前或同时补充叶酸，可竞争性干扰其疗效。服用甲氨蝶呤后24~48小时补充，是最佳时机，可在不影响疗效的基础上减轻不良反应。

《2024中国类风湿关节炎诊疗指南》明确指出：在甲氨蝶呤治疗时建议每周补充叶酸5 mg以减少不良反应。

常规推荐为5~10mg，但非每日补充，而是在甲氨蝶呤服药后24~48小时一次性补充。这是因为治疗类风湿时，甲氨蝶呤采取每周一次给药，故也采取每周一次补充叶酸，覆盖甲氨蝶呤的代谢影响周期。这样短期、间歇性补充叶酸，安全性良好。

什么时候该补充10mg？对于出现明显叶酸缺乏症状（如口腔溃疡、脱发）或肝酶升高的患者，可在医生指导下将叶酸剂量从5mg增至10mg。

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是不是补充叶酸后就不担心甲氨蝶呤不良反应了？当然不是，叶酸的作用是减轻而不是彻底消除，即使补充了叶酸，服用甲氨蝶呤期间仍需做好以下监测：

• 血常规，评估骨髓抑制；

• 肝功能（ALT/AST/白蛋白），评估肝功能损伤；

• 血清叶酸与同型半胱氨酸水平，反映叶酸代谢状态。

若患者存在肾功能不全、营养不良、糖尿病或非酒精性脂肪肝等风险因素，更应密切监测并谨慎调整剂量。

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关于叶酸补充还有两种特殊情况：

• 孕妇及哺乳期妇女——甲氨蝶呤具有致畸性，因此禁用于备孕期、妊娠期、哺乳期女性。叶酸虽可安全用于妊娠期预防，但在甲氨蝶呤治疗期间，育龄女性仍需严格避孕，待甲氨蝶呤停药至少3个月方可备孕。

• 肾功能不全者——甲氨蝶呤经肾脏排泄，肾功能减退可致药物蓄积，增加毒性风险。此类患者应优先考虑皮下注射以提高生物利用度，并在严密监测下使用叶酸。

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