近日，一项发表于《Blood Advances》的大型回顾性研究，系统回顾了美国福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Center）在长达六十年间（1970-2024年），对607名再生障碍性贫血（AA）患者进行首次异基因骨髓移植（allo-BMT）的治疗经历。这项迄今最大规模的单中心研究，不仅描绘了移植技术从探索到成熟的宏伟画卷，更通过详实的数据揭示了在预处理方案、移植物抗宿主病（GVHD）预防、供者选择及支持治疗等方面的关键进步，如何共同推动患者生存率持续提升，并逐步拓宽了移植的适用人群。医脉通特整理主要内容，以飨读者。

AA是一种以骨髓造血功能衰竭为特征的严重疾病。近一个世纪以来，其治疗主要依赖支持性护理和免疫抑制治疗。治疗格局的转变始于1962年，首例为骨髓衰竭患者成功实施的同基因BMT，开启了AA的根治性治疗时代。此后，对于拥有人类白细胞抗原（HLA）匹配相关或无关供者的重型AA（SAA）/极重型AA（VSAA）患者，allo-BMT逐渐成为标准治疗方案。近年来，随着技术进步，替代供者移植的应用证据日益增多，进一步扩大了这种潜在治愈性治疗策略的可及性。

过去几十年，AA的异基因移植领域经历了多重范式转变，包括支持治疗的全面改进、预处理方案和GVHD预防方案的发展，以及对老年患者和缺乏HLA匹配相关供者的患者移植适应症的扩展。本研究通过对同一移植中心跨越六个十年、共607例患者的临床数据进行回顾，旨在系统梳理AA allo-BMT实践模式的演变轨迹及其对临床结局的影响。

本研究共纳入607例于1970年至2024年间接受首次allo-BMT的AA患者，其中HLA匹配相关供者移植395例（65%），HLA匹配无关供者移植109例（18%），HLA不匹配供者（包括单倍体相合等）移植103例（17%）。

如图1所示，接受移植的AA患者年龄呈现增长趋势。整体上，接受前期移植（未经免疫抑制治疗直接移植）的患者更倾向于年轻（<40岁，占88%），而≥40岁的患者更可能在移植前接受过免疫抑制治疗（33% vs. <40岁的15%，P<0.01）。随时间推移，接受移植的≥40岁患者比例逐渐增加，这反映了临床实践中将HSCT拓展至老年患者的趋势。

图1 1970-2024年AA首次BMT年龄的Box-Whisker图

在治疗路径上，对于HLA匹配相关供者，绝大多数（83%）接受了前期移植；而对于HLA匹配无关供者，多数（72%）则在移植前尝试过免疫抑制治疗。此外，研究观察到自2000年后，HLA匹配无关供者和单倍体相合供者移植的应用增加。

预处理与GVHD预防：对于HLA匹配相关供者移植，预处理方案从20世纪70年代基于环磷酰胺（CY）联合甲氨蝶呤（MTX）的方案，演变至80年代引入抗胸腺细胞球蛋白（ATG）并与CY联合，同时加用环孢素进行GVHD预防。自1988年起，CY/ATG预处理联合环孢素和MTX的GVHD预防方案成为该中心的标准。对于HLA匹配无关供者移植，方案更多样化（详见表1），常包含全身照射（TBI）、氟达拉滨（FLU）等组合。

表1 AA患者HLA匹配无关供者移植的分年代预处理方案与GVHD预防（n=44）

移植相关并发症控制：移植物排斥曾是早期移植的主要挑战。在20世纪70年代，HLA匹配相关供者移植的排斥率高达21%，而到80年代降至1%，自1991年以来未再出现因排斥导致的死亡。GVHD发生率虽仍较高（急性和慢性GVHD在匹配相关移植中分别为37%和76%），但其严重程度管理和支持治疗的进步减轻了其对生存的负面影响。

输血实践的革新：研究期间，输血医学的进步，如采用去白细胞和体外辐照血液制品，被认为降低了因输血导致的同种异体致敏风险，从而有利于移植物植活。

无论供者类型如何，AA患者接受allo-BMT后的总生存（OS）率随时间推移均得到显著改善（P<0.001）。

HLA匹配相关供者移植：如图3所示，HLA匹配相关供者行BMT患者OS率大幅提高。1970-1979年间移植患者的1年、5年、10年生存率分别为56%、56%和51%，而2000-2010年间移植的患者则分别提升至90%、84%和66%。2010年后移植的患者1年生存率接近100%。

图2 HLA匹配相关供者行BMT患者OS率的Kaplan-Meier曲线

HLA匹配无关供者移植：生存改善同样明显。早期（1970-1979年）1年、5年、10年OS率仅为25%，而在2000-2009年间移植的患者，相应OS率已分别达到83%、70%和61%。

单倍体相合移植：虽然目前仅占所有移植的9%（56/607），但其应用在增加，且OS率随年代进步，5年OS率从1970-1979年的15%提升至2000-2010年的70%。

这项跨越六十年的回顾性研究清晰地表明，allo-BMT治疗AA已从一个高风险探索性治疗，发展成为一项疗效确切的治愈性手段。通过预处理方案的优化、GVHD预防策略的改进、HLA分型技术的精确化、输血医学的支持以及整体移植护理体系的完善，患者生存获得了革命性提升，移植适应症也成功拓展至老年患者及缺乏完全匹配供者的群体。

然而，研究也指出当前仍存在持续挑战，包括患者年龄、供者可及性（尤其对于少数族裔群体），以及GVHD的预防和管理等。此外，关于ATG在预处理方案中的作用、如何进一步优化替代供者移植策略等问题仍需更多研究。本研究自身也存在局限性，如部分历史数据不完整、死因未系统分析等，可能影响对生存改善因素的精确解读。

未来，通过持续的技术创新、临床研究以及确保更公平的治疗可及性，AA的移植治疗有望为广泛的患者带来更光明、更广泛的治愈希望。