PAM信号通路是正常细胞生长、增殖、代谢及存活的关键调控因子，主要包括PI3K、AKT和mTOR三个信号节点和一个负向调控因子PTEN^[3]。在活性方面，PI3K与AKT的相关性相比mTOR更为紧密，而mTOR除了PI3K-AKT途径之外，还可以受到多种信号通路的调节^[3]。

PI3Ks是一组多样化脂质激酶，包括I、II和III三种亚型。其中I型PI3Ks的两个同源催化亚基——p110α（由PIK3CA基因编码）和p110β（由PIK3CB基因编码）在乳腺癌中广泛表达。PI3K信号通路可被受体酪氨酸激酶（RTKs）、G蛋白偶联受体及活化的RAS激活，并催化PIP2磷酸化为PIP3^[3]。

AKT是PAM通路的核心调控因子，PIP3通过与AKT结合将其募集至质膜，从而使PDK1能够在激酶结构域内磷酸化AKT的Thr308位点，并通过磷酸化TSC1及TSC2（磷酸化后为抑制状态）减少对RHEB（RAS超家族成员）抑制来增强RHEB活性，进而激活mTORC1（在乳腺癌中，mTOR信号一般指mTORC1）^[3]。而PTEN作为PAM通路的主要负调控因子，通过去磷酸化PIP3，实现PI3K/PIP3信号传导的阻断。

PAM通路异常激活的机制^[3]

根据PAM通路中靶向的关键基因位点，其抑制剂可分为三大类：PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。目前，关于PAM抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的探索已取得多项研究成果，并获得国内外权威指南的一致推荐。

PI3K抑制剂分为泛PI3K与亚型特异性两类，由于泛PI3K抑制剂缺乏对p110α的选择性，导致不良事件发生率较高，从而限制了其足够剂量的临床应用^[3]。因此选择性更强、毒副作用更小的亚型特异性PI3K抑制剂成为了PI3K抑制剂研发领域的研究热点。

其中，INAVO120研究显示，中位随访34.2个月时，较哌柏西利联合氟维司群治疗，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群三药联合治疗方案将PFS延长了近10个月（17.2个月 vs 7.3个月，HR=0.42，95%CI 0.32-0.55），OS延长了7个月（34个月 vs 27个月，HR=0.67，95%CI 0.48-0.94，P=0.0190），显示出具有统计学显著性及临床意义的生存获益改善^[5]。

基于以上结果，《NCCN乳腺癌指南》建议PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌可选择伊那利塞三药联合一线治疗^[6]；《CACA-CBCS乳腺癌诊治指南与规范精要本》建议既往未使用过CDK4/6抑制剂、存在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可选择伊那利塞三药联合治疗^[7]；《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025版）》则建议对于内分泌抵抗、PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在辅助内分泌治疗期间或完成后使用伊那利塞+哌柏西利+氟维司群^[1]。

卡匹色替是一种AKT抑制剂，全球多中心、随机、双盲III期CAPItello-291研究评估了卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在既往接受过内分泌治疗±CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性^[8]。

该研究纳入了708例在转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。其中，289例患者（40.8%）存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，489例患者（69.1%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗^[8]。结果显示^[8]，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群中，卡匹色替联合氟维司群治疗将mPFS延长至7.3个月，氟维司群单药组为3.1个月，疾病进展或死亡风险降低了50%（HR=0.5，95%CI 0.38~0.65，P＜0.001）。且安全性良好，因不良事件（AEs）导致停药的发生率相对较低^[8]。

在CAPItello-291研究的中国队列^[9]中，卡匹色替联合氟维司群治疗显示出了与全球人群一致的良好获益，且未发现新的安全性问题。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群中，两组中由研究者评估的mPFS为5.7个月 vs 1.9个月（HR=0.41，95%CI 0.19-0.85），ORR分别为37.5%和9.1%。与安慰剂组相比，卡匹色替联合氟维司群在内脏转移、既往接受过CDK4/6抑制剂治疗或化疗患者中均观察到了一致获益，且显示出良好的安全性。

基于CAPItello-291研究的主要成果，《NCCN乳腺癌指南》优先推荐卡匹色替联合氟维司群用于PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗^[6]。《CACA-CBCS乳腺癌诊治指南与规范精要本》建议，对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗、PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可选择卡匹色替联合氟维司群治疗^[7]。《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025版）》同样推荐PIK3CA/AKT1/PTEN改变、CDK4/6抑制剂经治的HR+晚期乳腺癌患者选择卡匹色替联合氟维司群方案接受治疗^[1]。

mTOR是PAM通路下游关键节点，依维莫司是一种口服mTORC1抑制剂。在Ⅲ期BOLERO-2试验中，纳入了接受来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，依维莫司联合依西美坦显著延长了患者的PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.0001），显示出良好的疗效^[10]。II期BOLERO-5研究也证实，依维莫司联合依西美坦可为中国绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者带来PFS改善（7.4个月 vs 2.0个月，HR 0.52）^[11]。此外，在中国人群中开展的II期MIRACLE研究表明，对于内分泌治疗失败的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依维莫司联合治疗可显著延长mPFS（19.4 个月 vs 12.9 个月，HR 0.64，P=0.008）^[12]。

目前，《NCCN乳腺癌指南》将依维莫司与内分泌联合治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗选择之一^[6]。《CACA-CBCS乳腺癌诊治指南与规范精要本》则推荐CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用依维莫司与内分泌联合治疗方案^[7]。而根据BOLERO系列研究和MIRACLE研究的结果，《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025版）》推荐，对于既往内分泌单药或联合治疗后出现病情进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，选择依维莫司联合依西美坦接受治疗^[1]。