作者：赵明，中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科医学部

颅脑损伤诱发凝血病是创伤后出现的急性凝血功能障碍，在重型颅脑损伤患者中的发生率为25%~35%，是导致颅脑损伤患者死亡的重要危险因素。其病理生理过程复杂，涉及多种凝血因子及血小板的参与。其中，血小板功能障碍在凝血病的发生和发展中起着关键作用。颅脑损伤后血小板功能障碍的发病率从轻度颅脑损伤的<1%到重度颅脑损伤的>60%不等，并与不良预后相关，病死率为32%~49%。

多项研究表明，血小板活性受抑制的颅脑损伤患者病死率显著增加。尽管颅脑损伤诱导的血小板功能障碍在颅脑损伤患者中发生率较高，但在临床凝血功能检查中常被忽略，可能导致颅内血肿进展或术中止血困难，严重威胁中重型颅脑损伤患者的生命。因此，早期发现与治疗颅脑损伤相关的血小板功能障碍对于改善严重创伤患者的预后至关重要。本研究将对颅脑损伤后血小板功能障碍的发生机制、早期诊断及相关的治疗进展进行综述。

1. 血小板的凝集功能

血小板是形成止血血栓的重要基质，在初期血小板栓子形成和凝血因子的瀑布式反应中发挥关键作用。近80%的血栓由血小板构成。在正常情况下，血小板能够独立完成小血管和毛细血管损伤的止血功能。当血管受损后，血管收缩导致局部血流速度减缓，促使血液中的血小板黏附于受损血管处暴露的内皮下组织。

随后，血小板被内皮下胶原或凝血酶激活，并分泌释放二磷酸腺苷和血栓素，从而引发血小板聚集。血小板的激动剂包括三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、肾上腺素、血栓素、组织胶原和凝血酶。

活化的血小板释放促凝血剂，进一步增强了血小板的持续黏附和聚集。血小板激活后发生的黏附、变形、释放和聚集等反应统称为“血小板活化反应”。在活化过程中，血小板的细胞骨架松弛，细胞形态变圆呈球形，并形成膜泡，这有助于纤维蛋白原的结合和更多血小板的聚集，最终在伤口处形成血栓，实现止血功能。

2. 颅脑损伤对血小板功能障碍的诱导作用

颅脑损伤后血小板功能障碍的病理生理机制尚未完全阐明。1979 年，Auer 等研究发现，严重颅脑损伤患者的二磷酸腺苷诱导血小板活化能力显著降低。研究者认为这一现象与颅脑损伤后血钙水平和纤维蛋白原降低有关，因为二磷酸腺苷诱导的血小板活化过程需要钙离子和纤维蛋白原的参与，其缺乏会导致血小板中二磷酸腺苷浓度下降。

临床观察表明，颅脑损伤后常并发低纤维蛋白原血症，这与急性创伤性凝血病的发生密切相关。此外，颅脑损伤患者体内儿茶酚胺(包括肾上腺素和去甲肾上腺素)循环水平显著升高，这一改变与血小板聚集功能受损存在关联。近年来的临床研究进一步发现，颅脑损伤后血小板功能障碍主要表现为二磷酸腺苷和花生四烯酸激活通路受到明显抑制，这表明颅脑损伤可通过多种机制诱发严重的血小板功能障碍。同时，血小板还能够通过补体系统促进凝血和炎症之间的相互作用，从而加重凝血功能障碍。

2. 1 血小板活化与聚集异常 

目前普遍认为，血脑屏障在创伤性破坏后会释放组织因子。正常情况下，大脑中的组织因子被血脑屏障隔离，因此不会暴露于凝血因子。在颅脑损伤后，由于直接血管损伤或微血管衰竭导致的出血，受损的脑组织会释放组织因子等物质进入血液循环。组织因子与血液中的凝血因子Ⅶa 结合，启动外源性凝血途径，产生大量凝血酶。

凝血酶是血小板活化的强效诱导剂，能够激活血小板表面的蛋白酶激活受体，尤其是蛋白酶激活受体-1 和蛋白酶激活受体-4，促使血小板从静息的圆盘状转变为具有伪足伸出的活化形态，表现出独特的“促凝血”表型。同时，血小板表面的糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体暴露，为凝血酶的产生提供了高效的底物界面。

活化的血小板还会释放一系列颗粒内容物，如二磷酸腺苷和血栓素A2 等。二磷酸腺苷通过与血小板表面的P2Y1 和P2Y12 受体结合，进一步增强血小板的活化和聚集;血栓素A2 是一种强效的血小板聚集诱导剂，能够促进血小板的不可逆聚集，形成血小板血栓。在颅脑损伤的复杂病理环境下，血小板的过度活化和聚集可能导致血小板功能耗竭，使后续的止血能力受损。

此外，在严重创伤后，金属蛋白酶ADAM10 促进的纤维蛋白诱导血小板表面糖蛋白VI 受体脱落，导致与胶原蛋白的黏附显著减少，并干扰信号通路，这也是造成血小板黏附功能障碍的重要因素。近年研究发现，微囊泡也在颅脑损伤后血小板功能障碍中发挥重要作用。微囊泡是100 ~1 000 nm 的膜结合囊泡，在细胞活化或细胞死亡过程中从质膜上脱落。

在急性颅脑损伤患者的脑脊液和体循环中测量到微囊泡水平升高，在颅脑损伤小鼠中颅脑损伤诱导的脑源性微囊泡数量增加导致凝血时间逐渐延长，颅脑损伤后10 min，二磷酸腺苷诱导的血小板聚集减少，这种血小板抑制与微囊泡和二磷酸腺苷P2Y12 受体关系密切，6 h 出现凝血块密度增大，24 h 血小板功能和凝血能力恢复到基线水平。但颅脑损伤后微囊泡对血小板功能潜在的具体影响还需要深入研究。

2. 2 血小板生物信号通路改变 

颅脑损伤会引发血小板内多条信号通路的改变。其中磷脂酰肌醇-3激酶/ 蛋白激酶B 信号通路在血小板功能调节中起着关键作用。在正常情况下，该通路参与维持血小板的存活和正常功能。然而，颅脑损伤后，炎症因子和氧化应激等因素可导致该信号通路的激活或抑制。过度激活可能导致血小板过度活化和聚集，而抑制则可能影响血小板的正常功能。

此外，丝裂原活化蛋白激酶信号通路家族在颅脑损伤后的血小板中也发生显著变化，包括细胞外信号调节激酶、c-Jun 氨基末端激酶和p38 丝裂原活化蛋白激酶。这些激酶被激活后，可调节血小板的基因表达、蛋白质合成和细胞骨架重排，进而影响血小板的活化、聚集和分泌功能。例如，p38 丝裂原活化蛋白激酶的激活与血小板的高反应性相关，可促进血小板释放炎症介质和促凝物质。

2. 3 血小板受炎症及内皮损伤的影响 

在颅脑损伤后，机体迅速启动炎症反应，导致大量炎症细胞浸润损伤部位，并释放TNF-α、IL-6 等炎症因子。这些炎症因子可以直接作用于血小板，增强其活化和聚集能力。具体而言，TNF-α 能够上调血小板表面的黏附分子表达，促进血小板与内皮细胞的黏附;而IL-6 则通过Janus 激酶/ 信号传导和转录激活蛋白信号通路影响血小板的功能。

同时，颅脑损伤导致的血脑屏障破坏和血管内皮损伤，使内皮下的胶原纤维、von Willebrand 因子等暴露。血小板通过其表面的糖蛋白Ⅰb 与von Willebrand 因子结合，以及糖蛋白Ⅵ与胶原结合，从而黏附到受损的血管内皮部位，启动血小板的活化和聚集过程。此外，内皮损伤还会导致一氧化氮和前列环素等血管舒张和抗血小板聚集物质的释放减少，进一步促进血小板的活化和血栓形成。

3. 颅脑损伤后血小板功能障碍的诊断

创伤性凝血病通常被定义为活化部分凝血活酶时间延长、国际标准化比值升高和/ 或血小板减少。然而，这些指标并不能直接反映血小板的功能状态。值得注意的是，即使在正常血小板计数的情况下，临床上也可检测到显著的血小板功能障碍。因此，研究者开发了多种评价血小板功能的检测方法。血栓弹力图是一种凝血粘弹性测试方法，能够对凝血过程的各个组成部分进行评估，有助于评价血小板在血栓形成中的作用。

其中，血小板图试验通过分离出血小板对血栓强度的影响，直接反映血小板的活力。该试验最初用于评估心血管疾病患者服用血小板抑制药物后的凝血功能状态，其中二磷酸腺苷或花生四烯酸途径抑制率>60%被认为是药物有效的标准。然而，对颅脑损伤患者，60%的抑制率被视为出血风险的临界值。最近在欧洲进行的一项试点研究表明，使用血栓弹力图指导颅脑损伤患者的治疗具有较高的可行性，能够实现更快、更准确的治疗。

此外光透射聚集测定法、血小板功能分析仪、流式细胞检测法、多电极血小板聚集蛋白测定仪、阻抗聚集测定法、血小板反应性测试也被用于评价颅脑损伤后血小板功能，但由于这些技术设备昂贵、技术要求高、应用人群范围窄等原因，在国内临床开展的较少。曾有研究比较了血栓弹力图、血小板功能分析仪VerifyNow 和阻抗聚集测定法Multiplate 三种检测方法有效性，发现血栓弹力图诊断花生四烯酸抑制对预测脑出血发展风险具有最高的特异性。由于血栓弹力图独特的优势和应用普及性，目前被建议使用于监测颅脑损伤患者的凝血障碍。但也有学者对血栓弹力图的准确性提出质疑，明确识别颅脑损伤患者的凝血障碍一直是个挑战。

4. 颅脑损伤诱导血小板功能障碍的治疗

血小板输注是纠正血小板功能障碍的常规疗法，能有效降低手术干预的风险。根据血小板输注指南，该疗法适用于治疗严重颅内出血且血小板图试验测量显示血小板抑制的中重度颅脑损伤患者。血小板功能障碍定义为基于血小板图试验的二磷酸腺苷或花生四烯酸途径抑制≥60%，因为颅脑损伤患者的基线血小板二磷酸腺苷抑制>60%与更高的病死率相关。

通常在患者初诊时进行血小板图试验测试，若检测到血小板功能障碍，则输注1单位血小板，1 h 后复测血小板图试验。若抑制持续存在，则再次输注血小板，最多输入3 单位或直至血小板图试验显示抑制作用<60%。Furay 等的研究表明，重型颅脑损伤患者输注血小板后，血栓弹力图中二磷酸腺苷抑制率显著降低，患者病死率从35%降至9%。

在中-重度颅脑损伤患者中，50%的血小板功能障碍在输注1 单位后逆转，其余在输注2~3 单位后好转。这表明，治疗颅脑损伤诱发的血小板功能障碍通常需要超过1 单位血小板才能有效纠正其功能。尽管血小板输注是治疗血小板功能障碍的主要方法，但也可能伴随输血反应、血栓形成等并发症。此外，血小板在室温下的保存期较短(仅5 d)，而冷藏血小板在体内的寿命更短。因此，在输注血小板时，需对患者病情进行客观科学的评估，以合理利用有限的血小板资源。

在血小板数量有限的情况下， 去氨加压素(desmopressin，DDAVP) 是治疗血小板功能障碍的另一种选择。DDAVP 通过提高体内凝血因子Ⅷ和von Willebrand 因子水平来帮助止血，这两种因子在内源性凝血过程中均发挥重要作用。Naidech 等研究发现，对于血小板活性异常或已知使用阿司匹林的急性脑出血患者，输注DDAVP 后血小板功能有所改善。

Furay 等进行了一项回顾性分析，比较了在严重颅脑损伤和二磷酸腺苷抑制≥60%的患者中使用DDAVP 与血小板输注的预后，结果显示，DDAVP 组与血小板组患者生存率相似，均有效纠正了二磷酸腺苷抑制。此外，DDAVP 可以降低接受血小板抑制剂治疗的患者脑出血进展的风险。尽管DDAVP 改善血小板二磷酸腺苷抑制的具体机制尚不清楚，但它目前是血小板不足时替代血小板以改善血小板功能障碍的最佳选择。

5. 总结

颅脑损伤可通过多种途径导致血小板活性降低，并显著影响中重度颅脑损伤患者的预后。通过血栓弹力图和血小板功能检查，可以及时发现血小板功能的变化，从而指导血小板输注。血小板输注能够改善血小板抑制，并有助于改善存在血小板功能障碍的颅脑损伤患者的预后。临床医师应重视颅脑损伤对血小板凝血功能的影响，以减少颅内血肿进展或术中出血的风险。如何在伤后及时评估血小板功能并指导血小板使用，是当前亟待研究的方向。

有学者采用快速血栓弹力图检测方法，在临床上取得了良好的效果。鉴于血小板作为有限资源，是否能够利用去氨加压素作为替代方案，也需要进一步探索。深入研究颅脑损伤诱导血小板功能障碍的机制及诊疗方法，将成为颅脑损伤领域的重要研究方向。

来源：赵明.颅脑损伤诱发血小板功能障碍的研究进展[J].创伤外科杂志，2026，28(01):65-69.