作者：谭美玲，文艳飞，黎平，黎淑贞等，江门市中心医院生殖医学中心

卵巢储备功能下降（ＤＯＲ）是指女性卵巢内剩余卵母细胞的数量减少和质量下降。ＤＯＲ不仅影响自然受孕的机会，还可能导致辅助生殖技术（ＡＲＴ）助孕的成功率降低，增加自然流产的风险［１－３ ］ 。抗苗勒管激素（ＡＭＨ）是一种由卵巢颗粒细胞分泌的糖蛋白激素，在卵泡募集和发育、性激素合成和分泌以及生殖内分泌调控等过程中具有重要的生理作用。在用于评估卵巢储备的各种标志物中，ＡＭＨ和窦卵泡计数（ＡＦＣ）被公认为是预测卵巢对促排卵反应的最可靠指标，但ＡＭＨ和ＡＦＣ在预测自然妊娠成功率方面并不可靠，并且与ＡＲＴ助孕结局（如临床妊娠率和活产率）的相关性也不强［４］ 。

既往有部分研究结果提示，ＤＯＲ和自然流产之间可能存在一定的关联，低ＡＭＨ水平和较少的ＡＦＣ可能与较高的自然流产风险相关，即使在调整年龄因素后，ＤＯＲ女性的囊胚整倍体率比非ＤＯＲ女性的仍然较低［５－７］ 。但也有一些研究结果认为，在接受体外受精（ＩＶＦ）的年轻女性中，ＤＯＲ不会增加其胚胎非整倍体发生率，其通过体外受精－胚胎移植技术（ＩＶＦ－ＥＴ）助孕可获得与正常卵巢储备功能患者相当的整倍体囊胚率，也不会降低其获得妊娠后的自然流产率和活产率［８－９］ 。因此，年轻女性卵巢储备降低是否增加自然流产的发生率仍有一定争议。

本研究通过比较不同ＡＭＨ水平的年轻女性通过胚胎移植获得妊娠后的自然流产发生率，以期为评估年轻低ＡＭＨ不孕女性的流产风险提供新的思路和数据支持。

一、资料与方法

１．研究对象：回顾性分析２０１８年１月至２０２４年６月在江门市中心医院生殖医学中心行新鲜或冻融胚胎移植获得临床妊娠的年轻患者临床资料，共８５２例患者。纳入标准：（１）ＡＭＨ、ＡＦＣ数据完整；（２）女方年龄＜３５岁；（３）胚胎移植后获得临床妊娠。排除标准：（１）有卵巢手术史；（２）子宫因素不孕（如宫腔粘连、黏膜下肌瘤、子宫内膜增生、子宫畸形、子宫内膜息肉及子宫内膜厚度≤７ｍｍ等）；（３）复发性流产史；（４）夫妇一方染色体数目或结构异常。（５）放、化疗史；（６）内分泌疾病（如甲亢、甲减等）；（７）全身性疾病（如高血压、糖尿病等）。

参考２０２２年中国《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》［１０］ ，按ＡＭＨ水平将纳入患者分为２组，低ＡＭＨ组（ＡＭＨ＜１．１ｎｇ／ｍｌ）和对照组（ＡＭＨ≥１．１ｎｇ／ｍｌ）。为规避年龄、移植胚胎天数、新鲜／冷冻胚胎对自然流产率的影响，本研究进一步根据年龄、移植胚胎天数、移植新鲜／冷冻胚胎将低ＡＭＨ组和对照组进行１:２匹配。本研究通过江门市中心医院生殖医学伦理委员会批准［江心医生殖伦理审查〔２０２５〕００２号］。

２．研究方法：（１）新鲜胚胎移植：根据临床常规进行超促排卵后，经阴道超声引导下穿刺取卵，胚胎培养，取卵后第３天移植１～２枚卵裂期胚胎或第５天移植１～２枚囊胚。取卵后开始常规黄体支持，即肌肉注射黄体酮注射液（广州白云山）４０～６０ｍｇ／ｄ，或阴道用黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺酮；默克雪兰诺，德国）９０ｍｇ／ｄ或黄体酮软胶囊（安琪坦；ＢｅｓｉｎｓＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，法国）２００ｍｇ，３次／ｄ，以及口服地屈孕酮（达芙通；雅培，荷兰）２０～４０ｍｇ／ｄ或黄体酮胶囊（益玛欣；浙江仙琚）１００～２００ｍｇ，３次／ｄ，妊娠９～１０周逐渐减量直至停药。（２）冻融胚胎移植：根据临床常规进行子宫内膜准备，内膜转化或排卵后第３天移植１～２枚卵裂期胚胎或第５天移植１～２枚囊胚，移植后开始黄体支持，自然周期或促排卵周期患者自移植日开始予口服黄体酮胶囊１００～２００ｍｇ，３次／ｄ或地屈孕酮２０～４０ｍｇ／ｄ；替代周期患者自移植日开始予戊酸雌二醇片（补佳乐；拜耳，德国）６～１０ｍｇ／ｄ，加肌肉注射黄体酮注射液（广州白云山）４０～６０ｍｇ／ｄ或阴道用黄体酮阴道缓释凝胶９０ｍｇ／ｄ或黄体酮软胶囊２００ｍｇ，３次／ｄ，以及口服地屈孕酮２０～４０ｍｇ／ｄ或黄体酮胶囊１００～２００ｍｇ，３次／ｄ，妊娠１０～１１周逐渐减量直至停药。（３）移植胚胎形态学评分：卵裂球７～９个、大小均匀、碎片率＜１０％的卵裂期胚胎、Ｇａｒｄｎｅｒ评分≥３ＢＢ的Ｄ５囊胚以及Ｇａｒｄｎｅｒ评分≥４ＢＢ的Ｄ６囊胚定义为优质胚胎。（４）妊娠随访：移植后１０～１４ｄ测血清ＨＣＧ水平，＞５Ｕ／Ｌ则为ＨＣＧ阳性，移植后２８～３４ｄ行阴道超声检查，子宫腔内见孕囊为临床妊娠，随后电话随访至患者分娩或妊娠终止。（５）观察指标：患者的基本资料包括年龄、不孕年限、体质量指数（ＢＭＩ）、ＡＭＨ、ＡＦＣ、基础卵泡刺激素（ＦＳＨ）、基础黄体生成素（ＬＨ）和基础雌二醇（Ｅ２）及自然流产率。ＡＭＨ采用患者取卵前半年内检测的结果。临床妊娠未达到２８周而终止者为自然流产，１２周之前终止者为早期自然流产，１２周至不足２８周之间者为晚期自然流产。早期自然流产率＝孕１２周内自然流产周期数／临床妊娠周期数×１００％，晚期自然流产率＝孕１２周以上自然流产周期数／临床妊娠周期数×１００％。

３．统计学方法：采用ＳＰＳＳ２６．０软件对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差（ ｘ±ｓ）表示，组间比较采用两独立样本的ｔ检验；计数资料以构成比或率（％）表示，组间比较采用χ２检验。相关因素分析采用二元Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析。Ｐ＜０．０５表示差异有统计学意义。

二、结果

１．基本资料比较：两组患者的年龄、不孕年限、不孕类型、基础Ｅ２、子宫内膜厚度无显著性差异（Ｐ＞０．０５），低ＡＭＨ组的ＡＭＨ、ＡＦＣ、基础ＬＨ、平均移植胚胎个数、平均移植优质胚胎个数显著低于对照组（Ｐ＜０．０５），低ＡＭＨ组的ＢＭＩ和基础ＦＳＨ均高于对照组，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）（表１）。

２．两组患者的自然流产率比较：低ＡＭＨ组和对照组的早期自然流产率和晚期自然流产均无显著性差异（Ｐ＞０．０５）（表２）。

３．二元Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析ＡＭＨ与自然流产的相关性：移植优质胚胎数、移植周期类型与自然流产呈负相关（Ｐ＜０．０５），ＡＭＨ水平与自然流产无显著相关性（Ｐ＞０．０５）（表３）。

三、讨论

本研究通过比较不同ＡＭＨ水平的年轻女性通过胚胎移植获得妊娠后的自然流产发生率，分析年轻不孕女性低ＡＭＨ水平是否增加其自然流产风险，我们的研究结果发现，虽然年轻低ＡＭＨ水平患者的ＡＭＨ、ＡＦＣ、基础ＬＨ、平均移植优质胚胎数均显著低于对照组，ＢＭＩ、基础ＦＳＨ均显著高于对照组，但两组的早期自然流产率和晚期自然流产率均无显著差异。二元Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析排除ＢＭＩ、子宫内膜厚度等影响自然流产的混杂因素后，仍未发现ＡＭＨ与自然流产的显著相关性，提示年轻低ＡＭＨ水平患者的窦卵泡总数虽明显减少，但其行体外受精胚胎移植助孕妊娠后可获得与年轻正常ＡＭＨ水平患者一样的预后。尽管实际年龄是生育能力和ＡＲＴ助孕结局的高度重要预后因素，但卵巢生物学年龄与实际年龄并不总是一致，部分女性在３５岁以前已经出现ＤＯＲ。ＤＯＲ是以卵母细胞数量和质量下降为特征的病理状态，其发病机制不明，可能与年龄、自身免疫、遗传、环境等因素有关，表现为卵巢储备相关标志物ＡＭＨ和ＡＦＣ下降。虽然低ＡＭＨ水平往往提示在超促排卵过程中会出现低的卵巢反应性，但ＡＭＨ水平是否与卵母细胞质量相关，及其与早期自然流产，尤其是３５岁以下患者的早期自然流产的相关性尚存争议。胚胎染色体结构或数目的异常是早期自然流产最常见的原因，而胚胎的非整倍体发生率随着年龄增大而增加，年轻ＤＯＲ患者的卵母细胞虽然数量减少，但是否导致自然流产的增加仍未明确。

一项纳入了７７３个植入前遗传学筛查周期的回顾性研究发现，ＡＭＨ水平、年龄、获卵数量和受精率均与胚胎的整倍体性显著相关，在多变量分析中，ＡＭＨ和女性年龄仍然是胚胎整倍体性的显著预测因子，提示较低的ＡＭＨ水平可能与更高的胚胎非整倍体风险相关［１１］。但在３６～３７岁以下的年轻女性中，流产风险与卵巢储备生物标志物的数值并无明确关联［１２］。宋雪梅等［８］ 在２０２３年发表的研究结果与其一致，结果也显示年轻ＤＯＲ患者的囊胚染色体整倍体率和活产率与卵巢储备功能正常患者相比，均无显著性差异，提示年轻ＤＯＲ患者的卵母细胞质量未受影响。卵母细胞质量的下降与其数量关联性不强，而更可能与实际年龄相关，这可能是我们观察到的年轻低ＡＭＨ水平女性的流产风险与正常卵巢储备同龄人相似的一个合理解释。

近年来，有部分发表的研究探讨了关于卵巢储备生物标志物与流产风险之间的关系，这些研究结果存在不一致［１３－１４］ 。目前，有两篇荟萃分析已经发表。Ｂｕｓｎｅｌｌｉ等［５］ 在２０２１年发表的荟萃分析提示，无论是自然受孕还是通过辅助生殖技术受孕，低血清ＡＭＨ浓度与更高的流产率之间存在关联。

Ｂｕｎｎｅｗｅｌｌ等［１５］ 发表的研究也提示，卵巢储备减少（例如ＡＭＨ≤１．０ｎｇ／ｍｌ或ＡＦＣ≤７）可能与复发性流产风险增加相关，尤其是不明原因复发性流产。尽管上述研究提示ＡＭＨ的低值与流产之间可能存在相关性，但尚不足以得出明确结论，影响结果可靠性的主要限制因素是女性年龄可能产生的混杂效应。众所周知，年龄是影响ＡＲＴ妊娠结局的重要因素，将高龄患者纳入研究人群可能会影响研究结果。目前，只有少数研究纳入３５岁以下女性助孕结局［５］ ，而这一群体受到年龄混杂效应的影响较小。

张红霞等［７］ 发表的研究纳入３５岁以下低ＡＭＨ水平的女性，但其只纳入了新鲜胚胎移植周期，未纳入冻融胚胎移植周期。本研究同时纳入了新鲜胚胎和冻融胚胎移植周期，并根据移植胚胎天数、年龄等进行１:２匹配，减少重要混杂因素干扰。此外，我们还排除了ＢＭＩ超过３０ｋｇ／ｍ２和子宫内膜厚度≤７ｍｍ的患者，避免研究结果受到肥胖和子宫内膜因素的干扰。但我们的研究也存在一定局限性，首先，这是一个回顾性研究，导致无法收集更多潜在相关并更精确的临床资料。其次，我们没有排除多囊卵巢综合征患者，她们可能表现出过高的ＡＭＨ和ＡＦＣ水平，但自然流产率是否较正常卵巢功能患者升高仍未有统一共识，有研究表明，多囊卵巢综合征患者的ＡＭＨ水平与临床妊娠率、活产率无显著相关性，提示其自然流产率可能不受ＡＭＨ直接影响［１６］ 。因此，本研究未排除ＡＭＨ水平过高的患者。另外，两组患者的一些基线特征如平均移植胚胎个数和平均移植优质胚胎个数有所不同，这可能产生偏倚，后续应当设计严谨的队列研究或随机对照试验对结果进一步证实。

综上所述，年轻不孕女性低抗苗勒管激素水平不增加其通过胚胎移植获得妊娠后的自然流产风险。对于接受辅助生殖技术治疗且卵巢储备较低的女性，可告知她们低ＡＭＨ水平可能导致卵巢刺激产生较差反应的情况，但如果成功妊娠，她们的流产风险并未增加。然而，仍需更高质量的证据来阐明ＡＭＨ水平对年轻不孕女性妊娠后发生自然流产的预测作用。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献　谭美玲负责统计分析、论文撰写；黎平、黎淑贞、陈希曦负责研究指导、论文修改；文艳飞负责数据整理；吴海涛负责经费支持及论文修改。

参考文献略。

来源：谭美玲,文艳飞,黎平,等.年轻不孕女性低抗苗勒管激素水平不增加自然流产的风险[J].生殖医学杂志,2025,34(12):1692-1695.

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