作者：郑仰民，赵国光，首都医科大学宣武医院神经外科

癫痫是一种常见神经系统疾病，以反复癫痫发作为特征，严重影响患者身心健康和生活质量。药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy，DRE）是指经过充分的两种抗癫痫药物（antiseizure medication，ASM）治疗后仍未能获得持续癫痫控制的情况，约占所有癫痫患者的20%~40%。这部分患者通常面临着较高的发病率和病死率，生活质量严重受损，给家庭和社会带来沉重负担。

传统外科手术是DRE 患者的主要治疗选择，然而对于致痫灶位于功能区皮质、多灶性癫痫或无法确定发作起始区的难治性癫痫患者，不适合手术切除。神经调控疗法是不适合手术切除或消融治疗患者的非药物姑息治疗选择，闭环神经调控系统整合电、光、化学、磁等多种传感与调控技术，通过多模态脑机接口建立大脑与外部设备的直接通信，实现神经信号实时监测与调控，即“监测-解码-干预”的闭环流程，显著提升难治性癫痫治疗的精准性与时效性。

近年来，随着神经科学、材料科学和工程技术快速发展，多模态神经调控技术在难治性癫痫的精准定位、实时干预及长期管理中展现出巨大潜力。本文系统阐述多模态技术赋能神经调控在难治性癫痫诊疗中的最新研究进展，重点探讨多模态技术在难治性癫痫的精准定位及多模态整合调控策略中的应用，并分析当前面临的技术瓶颈、生物学挑战及临床转化等难题，为理解和应用这一前沿治疗方法提供全面参考。

1. 多模态技术在致痫灶精准定位的应用

精准定位致痫灶是难治性癫痫治疗的首要环节，也是多模态技术发挥优势的关键领域。传统致痫灶定位方法在实现精准定位、整合多模态数据以及兼顾不同医师临床专业水平差异方面，面临诸多挑战。

随着人工智能（artificial intelligence，AI）和计算能力飞速发展，多模态量化分析已成为致痫灶定位的关键方法，该技术将主观临床评估转化为自动化的量化分析，通过高分辨率成像数据与高时空精度的电生理信号相结合，从行为、结构、功能、代谢和电生理等多个维度分析致痫网络，实现致痫灶精准定位。

1.1 基于发作症状学的量化定位

癫痫发作期的行为表现蕴含丰富的定位信息。近年来，借助深度学习与计算机视觉技术，研究者能够将癫痫发作时的行为特征转化为可量化的客观指标，辅助致痫灶定位。其核心是利用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）提取视频中的空间特征（如躯体姿态等），结合长短期记忆（long short-term memory，LSTM）网络捕捉时间动态，构建时空语义特征模型，实现癫痫亚型（如内侧颞叶癫痫与外侧颞叶癫痫）的自动区分。研究报道采用面部和姿态症状设计的多模态神经网络对18 例患者的症状数据集进行分析，在准确识别局灶性癫痫相关症状学特征方面取得积极结果。

1.2 基于多模态神经影像学的量化定位

多模态神经影像技术从结构、功能和代谢等多个维度提供致痫灶信息，相互补充与验证，大大提高定位准确性。结构影像方面，借助MRI 技术，包括T1加权、T2加权和弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）等多种序列，通过提取体积、曲率、表面复杂度等形态特征，并结合AI 算法整合多模态信息，最终实现对传统影像易遗漏的微小病灶如海马硬化、局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）等精准定位，为癫痫诊疗提供关键依据。

功能影像方面，血氧水平依赖功能磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）以及正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）/单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）等分子代谢成像技术，捕捉大脑动态代谢、血流动力学、电生理和分子活动，能够揭示致痫网络内的功能异质性。功能影像学弥补结构成像对代谢与网络动态的空缺，同时结合不同模态数据优化致痫灶定位，已成为癫痫精准定位领域关键技术。

1.3 基于电生理学的多模态整合定位

脑电图（electroencephalography，EEG）、脑磁图（magnetoencephalography，MEG）和立体定向脑电图（stereoelectroencephalography，SEEG）等电生理技术具有毫秒级时间分辨率，是研究癫痫网络动态的重要工具。多模态电生理整合分析能显著提高致痫灶定位的灵敏性和特异性。

研究发现通过同步脑电图-功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）记录，证实语义解码过程中的多模态互补特性，为癫痫认知评估建立新范式。ASKORO等研究表明：结合头皮视频脑电图、MEG、PET和SPECT等多模态数据，能够提高致痫灶定位的灵敏性和特异性。KARIMIROUZBAHANI等通过对高密度脑电图、MEG、BOLD-fMRI 和SEEG进行同步多模态分析，优化复杂病例中致痫灶网络的定位，证实多模态数据分析在手术决策中的关键作用。

1.4 多模态融合策略

临床常用的癫痫灶定位方法主要有发作症状观察、fMRI 分析与电生理学信号分析等。传统发作症状观察正向定量症状学发展，基于机器学习在特定癫痫灶定位中取得积极结果。目前临床中已有多种多模态融合方法用于癫痫灶精准定位，其中EEG-fMRI 融合研究最广泛，如HOSSEINI 等从独立获取EEG 和fMRI 数据中提取深度特征，并将其应用于多模态数据分析，通过LSTM分类器预测致痫网络。

CHOWDHURY等利用EEG和MEG的互补性，将定位准确率从EEG的50%和MEG的71%提高到两者融合后的90%。fMRI 空间分辨率高，但时间分辨率较低，EEG 和MEG 时间分辨率可达毫秒级，多模态融合可利用这种时空多样性优势，通过整合不同模态，提高从大脑获取信息的时空分辨率。因此，常见融合思路是将时间分辨率较高的模态与空间分辨率较高的模态相结合，如MEG/EEG-fMRI 融合和EEG-PET融合等。

传统外科手术是DRE 首选治疗方式，但仍有部分患者因具有较高神经功能缺损风险或病灶呈弥散性，不适合接受手术治疗。近年来神经调控技术展现出良好适应性，是不适合手术切除或消融治疗患者的非药物姑息治疗选择，但也存在多个致痫灶定位和刺激靶点选择等技术难题。如何在复杂癫痫网络中精准定位多个致痫灶，并根据长期脑电数据反馈制定个性化刺激方案，尚待进一步技术创新。多模态量化分析通过整合结构影像学、功能影像学、电生理信号及网络分析等维度数据，构建致痫灶定位的“多维度体系”，不仅为癫痫治疗提供更精准手术决策工具，也为理解病理机制和优化医疗资源配置开辟新途径。

2. 多模态技术助力难治性癫痫的精准闭环神经调控

闭环神经调控结合神经信号采集方式和调控手段，实时采集、分析多模态神经信号，根据预设的调控算法自动调整刺激参数，实现对难治性癫痫发作的精准、实时预防或治疗，根据调控机制不同，可分为电刺激、光学刺激和化学刺激等多种模态。

2.1 基于电刺激的闭环神经调控

电刺激调控是目前临床最成熟的难治性癫痫神经调控方式，包括迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）、反应性神经刺激（responsive neurostimulation，RNS）和深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）。其中，RNS 是一种闭环系统，2013 年获批用于治疗特定类型的DRE 患者，该系统通过植入电极持续监测皮质脑电活动，在识别到癫痫发作起始模式时自动发出电刺激，从而阻断癫痫发作进展。尽管RNS 与开环系统相比有显著技术进步，然而当前电刺激技术仍面临通道数量有限、长期稳定性和组织相容性等挑战。

近年来，新材料和新器件发展显著改善电刺激设备的性能。研究发现一种双向闭环神经调控系统（Neuro-stack），能同步记录128 通道宏电极的局部场电位与32 通道微电极的单细胞电位，实现刺激与记录同步，可满足对神经活动的多维度监测需求，目前已在12 例癫痫患者中验证其神经活动监测与刺激能力。采用SU-8 环氧树脂光刻胶沉积金薄膜制成的神经网，可与脑组织自然融合，能稳定记录局部场电位和动作电位达8 个月。

柔性电子技术的发展进一步提高电极的生物相容性。研究发现：多孔透明石墨烯和金-二氧化钛（Au-TiO2）纳米线复合电极，基于柔性基底能够实现与脑组织完美贴合，不造成物理损伤。高密度可拉伸电极网格采用导电高分子聚合物——聚（3，4-亚乙二氧基噻吩）-聚（苯乙烯磺酸）[poly（3，4-ethylenedioxythiophene）-poly（styrenesulfonate），PEDOT∶PSS]，通过降低电极阻抗和提高电荷注入能力，提升信号质量，可在大鼠运动皮质实现3 个月稳定记录。

目前基于电刺激和记录形成的闭环调控技术已从最简单的植入单电极刺激和记录发展到多电极自适应刺激。然而，由于电刺激缺乏细胞特异性，易影响非目标神经元，难以同步检测神经递质等化学信号，限制对神经活动的全面解析。未来需结合多模态技术（如与光学、化学方法融合），进一步提升调控精准性与特异性。

2.2 基于光遗传学的闭环神经调控

在癫痫研究领域，光遗传学为揭示癫痫发作的神经机制和治疗干预提供强大工具，利用光遗传学提供的毫秒级精细控制，结合实时监测的闭环系统有望实现对癫痫发作活动的精准治疗。

光遗传学的主要原理是利用专门的病毒载体，将编码光敏离子通道的基因转移到神经系统特定类型细胞。在不同波长的光刺激下，光敏离子通道会选择性地转运阳离子或阴离子，从而改变细胞膜的膜电位，选择性地兴奋或抑制神经元。从转化角度来看，光遗传学最令人兴奋的方面是能够结合闭环神经调控系统，实现对癫痫发作的按需干预。研究表明：植入的脑电设备在检测到癫痫发作开始时，会触发发光装置，激活特定神经元中表达的视蛋白，抑制神经元活动。

这种系统已成功通过抑制丘脑皮质神经元来终止皮质中的癫痫发作活动，以及通过抑制局部锥体细胞、激活远端小脑浦肯野细胞来终止海马中的癫痫发作。尽管光遗传学神经调控展现出巨大潜力，但需要认识到此类技术仍处于发展初期，尚未实现广泛的临床应用，虽然临床前研究显示出令人鼓舞的结果，但还需要更多研究来确定光学神经调控治疗难治性癫痫的安全性和有效性。

2.3 基于化学信号的闭环神经调控

化学神经调控通过实时监测神经递质浓度变化并按需递送药物，实现对癫痫网络的精准化学干预。这种调控方式具有高细胞特异性和精确剂量控制的优点。微流控技术与神经探针的结合是化学调控的重要发展方向。研究发现将记录脑电的电极与药物递送的微流控通道集成，可实时监测脑电活动并精准递送药物，结合电生理信号反馈控制系统，能够实现闭环神经调控。

LEE 等研制出具有嵌入式微流控通道的神经探针，可同时进行神经信号记录和药物递送，该探针植入小鼠丘脑，实现微流控通道释放毛果芸香碱以诱导癫痫发作，同时探针记录并分析与癫痫发作相关的神经活动。ROGERS 团队研制出一种多模态神经调控探针，是能同时实现电生理记录、温度传感、光遗传学刺激、药物递送的闭环调控，使用该设备在大鼠中检测到癫痫发作时，多模态神经探针可及时释放咪达唑仑控制癫痫发作。

有机电子离子泵（organic electronic ion pump，OEIP）为化学调控提供新工具。ISAKSSON 等首次报道使用OEIP 对神经元Ca2+ 信号进行控制，证明OEIP 能精确传递神经递质，实现对神经元活动的化学控制。JONSSON等进一步将基于PEDOT∶PSS的记录电极与OEIP 集成，开发一种32 通道多模态神经探针，能够在单细胞分辨率下进行化学调控和电信号记录。快速扫描循环伏安法（fast-scan cyclic voltammetry，FSCV）与电刺激结合，实现基于神经化学反馈的闭环调控。

ROHAM等基于FSCV技术和植入式碳纤维微电极的反馈控制系统，可实时测量腺苷、5-羟色胺等分子的胞外浓度，为闭环系统提供关键的化学信号；通过动态化学计量与传感和电刺激集成，将多巴胺浓度维持在特定阈值，多模态神经探针传感器可持续捕获多巴胺浓度信号，经算法分析后，触发药物递送装置按需释放，形成“检测-分析-调控”的闭环。

在特发性震颤患者中，该技术已被整合到无线传感系统，能够量化DBS 电极植入后腺苷释放的变化，验证其在临床场景中监测神经化学动态的可行性。与基于电刺激和光刺激的闭环系统相比，基于化学的闭环系统更适用于癫痫这类反复发作的急性疾病，可实现癫痫发作时药物按需释放的稳定闭环调控。

未来化学调控与电学、光学神经调控技术的进一步结合，实时动态分析癫痫灶生物标志物变化，靶向特定神经环路，将为难治性癫痫患者精准治疗提供新的治疗工具。

2.4 多模态神经调控的协同策略

电刺激起效快（毫秒级），但缺乏细胞特异性，光遗传学精准靶向特定神经元但依赖基因修饰，化学调控长效持久但响应较慢，多模态神经调控的协同策略基于不同模态的互补优势，为复杂致痫网络的调控提供新思路。化学调控与电记录相结合，可直接监测药物递送对组织的即时反应和局部影响。为开发同时具有电生理记录和神经化学刺激功能的设备，研究人员将用于记录的电极与用于药物递送的微流体通道集成在一起，MiNDS 系统整合微流体通道与钨电极，用于深部脑区化学刺激与记录，微流体通道可连接到后端药物注射系统，以实现按需便捷的药物递送。

FSCV可用于实现神经递质的快速、实时电化学传感，ROHAM等基于FSCV 多巴胺传感，使用植入式碳纤维微电极的反馈控制电刺激，实现大脑多巴胺闭环调节。光遗传学和电刺激相结合，如碳基电极材料已被用于光学刺激和成像，使用透明半导体ZnO能够同时导光和记录电位，纳米电子涂层光纤实现光-电联合记录。

随着技术发展，3 种或更多种模态实现高效组合。RUBEHN 等基于微机电系统（micro-electromechanical systems，MEMS）的聚合物探针实现组合光学、化学和电双向探针的调控。热拉伸技术制造的多材料纤维，可同时实现光调控、化学递送和电记录，研究人员通过微纳米加工技术，将电极、光波导与微流体通道集成于同一柔性探针，在非人灵长类模型中实现致痫灶电-光-化学同步监测。多模态调控技术通过整合电、光、化学等干预方式，突破单一调控的局限性，为神经疾病治疗提供精准工具。

3. 多模态技术在难治性癫痫诊疗中的挑战

癫痫作为一种高度异质性的神经系统疾病，其病因、病理机制和临床表现的多样性，给基于多模态的神经调控与检测技术的临床应用带来巨大挑战。闭环神法的局限性，在神经科学研究与临床治疗中展现出巨大潜力。然而，目前基于多模态的神经调控与检测技术仍面临诸多挑战。

一是，因临床异质性，癫痫病因、病理机制与临床表现多样，致痫灶定位面临诸多困难，导致神经调控电极植入在精准诊疗中出现偏差。二是，算法泛化性不足，不同机构数据采集参数与预处理方法存在差异，导致跨机构数据分布偏移，视频分辨率等参数差异，限制多模态量化分析的适用。三是，多模态电极具有刚性刺激（如微流控和光纤），电极刚性会导致脑组织损伤和炎症反应加剧，限制多模态电极在慢性疾病研究的使用。四是，神经调控（包括电刺激和光刺激）技术可能会导致神经元周围微环境变化，包括温度和pH值等。

未来解决这些多模态神经调控与检测技术面临的挑战，不仅需要神经层面的材料和结构优化，还需要材料科学、电子学、机械工程和神经科学等领域的科学家和工程师开展多学科科学合作，推动从动物实验到临床应用的转化，最终实现神经系统疾病的精准化与个性化治疗。经调控技术，通过多模态融合与实时反馈，突破传统方

来源：郑仰民,赵国光.多模态技术赋能闭环神经调控：难治性癫痫精准治疗的研究进展与挑战[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(12):695-699.