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全球大约7000 万人患有癫痫，即癫痫影响世界上大约1%人群，尽管目前世界上有20 多种抗癫痫药物能够使用，但接近1/3 的局灶性癫痫患者仅通过药物无法完全控制癫痫发作。癫痫患者中单一种抗癫痫药物即能控制癫痫发作的比率为47%；若一种药物无效，再加用第2 种药物能控制癫痫发作的比率为13%；若两种药物无效，再加用第3 种药物能控制癫痫发作的比率仅4%。
如果癫痫患者使用两种或以上抗癫痫药物未能在持续一段时间内实现癫痫发作的完全控制，则可定义为药物
最近，
对于这些不适合手术、拒绝手术、甚至是手术失败的DRE 患者而言，神经调控治疗是一种非常有前景的治疗方法。研究显示：相比于不可逆的手术切除或消融治疗，癫痫患者往往更愿意尝试一种可逆的神经调控治疗。临床上，美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）批准用于癫痫的神经调控治疗包括开环刺激和闭环刺激，其中属于开环刺激的有脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）和迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS），属于闭环刺激的仅有反应性神经电刺激（responsive neurostimulation，RNS）。
RNS 是一种辅助治疗手段，其目的不是达到癫痫完全不发作，而是达到减少癫痫发作频率，从而使患者拥有更好生活质量。RNS 经历了3 个阶段的实验，包括可行性实验、关键实验以及开放标签长期实验，这些实验共同证实其治疗药物难治性局灶性癫痫的有效性和安全性，促进其在临床的应用。
RNS 是惟一一个FDA 批准用于治疗药物难治性局灶性癫痫患者的安全有效的闭环刺激系统，受到医学界越来越多关注。目前，RNS 在适合人群、电极位置、临床应用参数与机制等方面尚未形成统一共识。本文通过总结有关RNS 的文献报道，从RNS 优势、患者选择、电极放置位置、刺激参数设置以及RNS 机制这5个角度出发，全面介绍RNS，希望能给临床医生提供借鉴。同时，本文也非常适合新接触RNS 的人群阅读，帮助其更快、更深入理解RNS 这种治疗手段。
1. RNS 概述
1.1 基本介绍
RNS 系统（Neuropace 公司）是一种研究性设备，可通过RNS 神经刺激器提供反应性皮质刺激。RNS 神经刺激器是放置于颅骨上、可编程的神经刺激器，其可连接到1~2 个深部和（或）硬膜下皮质条状导联，这些导联通过手术放置在致痫灶位置或癫痫传播位置。每个导联包括4 个电极，每个电极都能进行感应或刺激。
在某些情况下，尤其是当两个初始导联无法有效调整或确定癫痫发作区时，手术中可植入更多导联（总共最多放置4 根导联）用于未来更换使用，后续这些导线与神经刺激器的更换连接在门诊即能进行。
RNS 工作原理如下：RNS 神经刺激器可以实时记录、存储脑电数据，最多可以储存6 min脑电数据，每段数据通常是30~180 s。皮质
一旦神经刺激器的储存容量达到上限，最新皮质脑电数据就会覆盖最早的皮质脑电数据；因此患者需定期上传数据，以免错过某些发作记录。RNS 神经刺激器植入后，首先会被设置为在一段时间内不施加电刺激、仅被动记录皮质脑电数据，其定义癫痫的神经生理学，这段时期被称为编程时期。此后，医生调整的刺激设置被编程至神经刺激器内，于是RNS 可通过检测到医生所设置的癫痫样活动而提供电刺激，及时抑制异常放电。
此后，医生可定期在办公室访问PDMS，并结合对患者的咨询来评估患者目前癫痫发作情况，在必要时可编程以改变刺激参数或更改刺激器识别的癫痫发作起始点的设置。目前，RNS 设备的电池寿命约为8 年，每次医师对患者咨询时都可检查电池寿命以及导线阻抗，该设备也会提前几个月在PDMS 和编程设备上发出电池耗尽的警告，以便提醒医生选择时间进行更换。
1.2 RNS 的起效机制假说
目前，虽然RNS 安全性和有效性已被研究证实，但关于其起效机制，却仍然处于探索阶段。对RNS 机制的理解能帮助临床医师正确使用RNS，从而达到更好减少患者癫痫发作的治疗效果。关于RNS 起效机制，目前主要有以下几种可能的假设，这些假设主要基于临床观察或基础研究的间接证据。
首先，在RNS 刚植入还未开始刺激时，就能发现患者癫痫发作相比于术前有所减少。这种现象不仅在RNS，在DBS甚至是立体定向脑电图（stereoencephalography，SEEG）中也能见到，一般发生在植入前5 个月，被称作植入效应，而植入效应可能部分解释RNS的起效机制。植入效应可能是由于手术引起癫痫网络以及周围起到癫痫发作传播作用的纤维损伤。
当然，植入效应也可能使患者癫痫发作增加，正如BURDETTE 等发现，有4 例患者在电极植入后出现短暂癫痫发作频率增加，并在48 h 内恢复到基线水平。然而，在2 个小规模对海马进行刺激的随机对照研究中，患者在基线期与术后癫痫发作频率并无显著区别，即未发现植入效应的存在，但由于这两个实验的样本量过少，证据等级低。因此，目前主流观点认为植入效应是存在的。
RNS 目标是确定关键的致痫灶或癫痫发作传播途径，从而对确定的病变部位提供中和、破坏或驱动活动，以恢复其正常功能。目前认为RNS 治疗机制假设主要分为急性终止癫痫发作效应和延迟减少癫痫发作效应。RNS 产生的电刺激能急性终止癫痫发作，这可能与细胞抑制或兴奋、脑血流变化、轴突和神经胶质细胞释放神经递质有关。
具体而言，在分子层面上，高频刺激可导致过量细胞外钾离子积累，增加机体内在的抗惊厥去极化和传导阻滞，神经刺激还可能诱导兴奋性突触的短期突触刺激；在细胞和神经网络层面上，神经刺激可能调节抑制性神经元活动，同步或去同步化局部和大范围的神经网络。
现在已经有大量研究发现，随着时间进展，RNS控制癫痫发作的效果越来越好，这提示该设备不仅可检测和及时发出刺激终止癫痫发作，还能通过调节癫痫网络来减少癫痫发作，即RNS 可能存在延迟治疗效应。具体而言，RNS 延迟治疗效应或许与突触可塑性、神经生成或皮质重组有关，也可能通过癫痫发作间期的逐渐频率依赖的功能连接性重组有关，从而慢性调节脑神经网络。
由于目前使用RNS 可能会被一些错误信号激活，这些错误信号包括发作间期棘波、非癫痫样脑电活动和伪迹，所以RNS 效果可看作是开环刺激与闭环刺激结合达到癫痫发作抑制作用。而在开环刺激直接针对脑组织的癫痫治疗方法中，研究最多的是DBS。DBS具有阻止癫痫传播以及提高癫痫发作阈值的作用，其微观机制可能包括轴突激活、局部抑制、对神经胶质细胞的影响与干扰网络振荡。
DBS 起效也可能与神经网络调节和可塑性关键枢纽的局部变化相关。具体而言，刺激脉冲产生时，电子流过植入式脉冲发生器和电极之间的电路，在正阳极和负阴极之间产生电场，电场所在的三维区域内有着神经细胞的胞体、轴突和树突，电场可引起这些结构上的电压离子门控通道开放，只要刺激到达足够强度，动作电位就能传播，引起兴奋性或抑制性神经递质释放。目前RNS 能达到减少癫痫发作的效果，可能也与上述机制有关。上述关于RNS 机制的阐述，大部分仅为假设，未来还需要更多高质量研究来探索RNS 起效机制。人们对RNS 机制的理解，有可能帮助回答RNS 患者选择、最佳电极放置位置与最优刺激参数等问题。
2. RNS 的潜在优势
RNS 是一种可逆的闭环刺激系统。2020 年，最新的RNS-320 刺激器已允许患者进行1.5 T 的MRI 检查，而且在整个系统关闭以后，装置能长期放置在患者体内，无需手术取出。由于RNS 刺激器放置在与颅骨平齐的位置，不会对皮肤有侵蚀作用，也不会有皮肤突起，患者在外观上与常人没有太大区别。迄今为止已经有大量研究证实RNS 的安全有效性。
研究显示：RNS 治疗不会引起认知能力下降，相反，大脑新皮质区域起源的癫痫患者会出现命名能力显著改善，而内侧颞叶起源的癫痫患者会出现记忆力显著改善。RUOFF 等认为觉醒峰值位于神经刺激之前，所以针对新皮质和内侧颞叶进行RNS 不会干扰睡眠。GELLER发现RNS 并没有对患者生活质量和情绪造成不良影响，相反，可能对患者生活质量有改善作用。
HECK 等认为RNS 系统对患者神经生理功能并没有造成任何不良影响。RNS 荟萃分析共纳入17 篇随访1 年以上的文献，结果显示：RNS 平均癫痫发作减少率为68%，同时68%患者为响应者（响应者即癫痫发作频率减少>50%的患者）。虽然荟萃分析认为纳入文献存在较大出版偏倚，但至少研究数据是乐观的。也有报道指出RNS 有6%实现癫痫完全不发作，13%实现癫痫发作频率减少>90%，41%实现癫痫发作减少>50%。
需要注意的是本研究纳入的部分原始文献数据可能存在潜在偏倚。例如，选择偏倚可能限制结果在更广泛人群中的推广性；报告偏倚可能导致疗效被高估而安全性风险被低估；随访偏倚则可能因失访患者多为无效或不耐受者，而高估治疗依从性和长期效果。
RNS 除减少癫痫发作频率外，还有一个独特优势，即可长期从患者日常生活中直接记录大脑活动的ECoG数据，而这个ECoG 数据的用途十分广泛。首先，头皮或颅内视频脑电图（即传统脑电图）相比于长程ECoG存在许多缺点。例如：传统脑电图需消耗大量住院资源，而且长时间颅内脑电图监测往往伴随着更高感染风险，因此传统脑电监测通常限制在1~2 周，而这个监测时间在某些癫痫发作情况下是不够的。
传统脑电图需与记录器相连接，因此在一定程度上限制患者活动，导致观察过程处于一个相对静止状态，此时观察到的癫痫发作形式以及频率不一定等同于患者日常生活中的癫痫发作。传统脑电监测有时需要一些刺激甚至是停药来诱发患者癫痫活动，这些行为可能导致患者发作模式发生改变。而RNS 则不存在上述缺点。
其次，长程ECoG 解决癫痫诊疗中的时间欠采样问题，可提供额外信息帮助以下患者选择合适的治疗方法：（1）在住院行头皮或颅内脑电监测期间发现独立的双侧内侧颞叶起源的癫痫患者。（2）有单侧癫痫起源但其他定位检查结果不一致的患者，例如在极其罕见的情况下，颅内电极记录没有提供患者癫痫发作的数据，但其他检查强烈提示存在致痫灶的可能时。（3）术后可能出现记忆或语言功能缺陷而不能进行手术切除的患者。
长程ECoG 数据能够通过提供癫痫发作侧化甚至发现新的致痫灶诊断，帮助上述患者准确定位致痫灶，从而重新评估手术切除以及其他手术治疗的可能，同时提示手术治疗部位。例如，在一项研究中有3 例在RNS 植入前被认为是双侧颞叶起源的患者，在进行长程ECoG 监测后发现其实为单侧颞叶起源，可进行手术切除，且在手术切除后，2例患者癫痫不再发作，1 例患者癫痫发作减少63%。
再次，长程ECoG 可量化患者对抗癫痫药物的反应，从而帮助预测新加用的抗癫痫药物是否对患者有效。具体而言，通过使用慢性脑电图监测发作间期癫痫样活动、持续检测到的癫痫样活动的减少率，可在早期客观观察抗癫痫药物疗效，从而帮助患者个体化选择合适的抗癫痫药物。研究显示：癫痫发作存在周期性，而将发作间期癫痫样放电的多日节律与发作间期癫痫样放电的昼夜节律结合，即昼夜节律和多日节律的联合峰周期幅度有望成为生物标记，帮助预测患者癫痫发作。
既往认为癫痫发作不可预测，主要是因为监测时间不足，无法体现其周期性。传统脑电监测容易错过癫痫发作的周期性，而长程ECoG 由于能够长时间记录，所以能够发现患者脑电活动的周期性，从而能帮助个体化预测癫痫发作。简言之，RNS 为原本随机、不可预测的癫痫发作提供预测可能。另外，长程ECoG 还可用于确定癫痫临床发作的病因、探索人类认知的机制以及癫痫的其他科学研究等。
3. 患者的选择
患者选择主要是回答“通过RNS 系统获益患者的特征是什么”。目前公认能通过RNS 获益的患者是2013 年FDA批准的RNS 适用患者，即年龄≥18 岁，有≤2 个高度明确的致痫灶，且在最近3 个月内平均每个月有3 次及以上致残性癫痫发作的药物难治性局灶性癫痫患者。致残性癫痫发作包括简单部分运动发作、复杂部分发作和部分继发全面强直-阵挛发作。
WONG 等认为若在≤2 个致痫灶内，包括重要功能区，则是RNS 治疗的最佳人群。对在FDA 适应证之外的DRE 患者而言，RNS 治疗效果就一定不好吗？答案是否定的。现实有许多超说明书范围使用RNS 的情况，且均取得不错治疗效果，这些患者通常是因为其他治疗方法无效，于是在家属、本人、甚至是保险公司充分知情同意下，采用RNS 治疗。
最常见超说明书范围使用的患者是年龄<18 岁的儿童DRE 患者，由于儿童癫痫通常具有以下特征，所以需通过RNS 提供长程ECoG来评估：（1）儿童脑电图与症状学对致痫灶定位常不如成人准确。（2）儿童由于中枢神经系统不成熟，其致痫网络可能会非常弥散。（3）儿童由于致痫灶定位不明确，导致手术切除或消融效果大打折扣。
目前，已经有不少研究证实在儿童DRE 患者中使用RNS 的有效性。PANOV 等认为在超过4 岁的儿童中使用针状固定术和放置RNS 刺激器是安全的。在NAGAHAMA 等回顾性研究中，由于患者DRE 很严重，神经调控益处可能超过其潜在风险，因此年仅3 岁的儿童患者也进行RNS 治疗；研究发现RNS 在年仅3 岁的DRE 患者中也是耐受良好且有效的一种治疗方式。
上述研究都使FDA未来批准<18 岁的儿童DRE患者使用RNS 治疗成为可能。最近，也有报道在全面发作的癫痫患者中使用RNS，虽然样本量不够大，但这些研究均支持RNS在全面发作的癫痫患者中使用的有效性。在多灶起源或致痫灶无法明确的情况下，使用RNS 提供的颅内慢性脑电图可提供定位信息，同时RNS 也可参考DBS 治疗多灶起源和致痫灶不明确的癫痫患者，将导联放置于丘脑，尤其是在丘脑中央中间核（centromedian thalamic nucleus，CMT）、丘脑前核（anterior nucleus of the thalamus，ANT）等部位进行检测与刺激，也能达到减少癫痫发作频率的良好效果。
一篇纳入30 项研究的荟萃分析系统比较VNS、DBS 和RNS 三者之间的疗效与安全性，发现VNS 的癫痫发作频率平均减少率为34.7%，DBS 的癫痫发作频率中位减少率为75%，RNS 癫痫发作频率中位减少率也为75%。其中，DBS 与RNS 的无癫痫发作率随时间显著上升，而VNS 仅表现出积极趋势。
VNS 最常见并发症为声音嘶哑、
若颅内长程ECoG 有价值，则可选择RNS 治疗；若颅内长程ECoG无价值，则需分情况讨论。一般情况下，存在一个高度明确的致痫灶且该致痫灶不位于脑功能区，从而能够完全、安全切除时，首选手术切除或消融治疗；当存在≤2 个高度明确的无法手术切除的致痫灶时，首选RNS 治疗；当致痫灶位置不明确或为多灶起源时，可选择ANT DBS 或VNS 治疗；当患者为全面发作时，首选VNS 治疗。研究曾报道刚开始被认为是双侧颞叶起源的癫痫患者，在经RNS颅内ECoG监测后，提示致痫灶主要聚焦于其中一侧，手术切除一侧颞叶后继续或不继续使用RNS 治疗也能得到令人满意结果。
另外，当一种治疗方式无效时，也有相应替代治疗方法。由于VNS 与直接刺激大脑来控制癫痫发作的机制不同，因此如果VNS对患者治疗无效，这并不意味着另一种治疗方式也无效。总的来说，RNS不仅在FDA批准的患者中，在许多超说明书范围使用的情况下也安全有效。例如年龄<18岁的儿童DRE 患者、致痫灶不明确或多灶起源的药物难治性患者、全面发作的DRE患者。
这些患者在其他治疗措施无效或颅内长程ECoG有价值的情况下，在家属及本人充分知情同意的前提下，可尝试RNS植入。但由于样本量不足，临床证据强度低，目前这些患者仍未通过FDA批准，未来还需要更多研究，尤其是需要随机对照研究，以证实RNS在这些患者中的安全性和有效性，促使RNS能在更多DRE患者中使用。另外，RNS是否还适合于其他疾病的治疗有待探索。
4. 电极放置位置
RNS 电极放置位置是影响疗效的一个重要因素，电极位置正确与良好疗效有关，因此值得开展研究。基于闭环、按需刺激将有效地在癫痫发作起源区中断癫痫发作的假设，通常情况下，RNS 导联应放置在邻近致痫灶的部位，且导联与致痫灶离得越近，短脉冲刺激在发现异常放电后越早产生，其治疗效果越好。
本文总结28 篇关于RNS 的文献报道（包括随机对照研究、回顾性研究以及病例报告）所使用的电极放置位置。目前，大部分RNS 患者电极放置在癫痫发作起源区，因不适合手术治疗的药物难治性局灶性癫痫患者的致痫灶最常位于内侧颞叶（medialtemporal lobe，MTL）和大脑新皮质，所以电极也最常定位在MTL 和大脑新皮质。另外，对于超说明书范围的全面发作或多灶起源的患者，由于电极难以覆盖所有致痫灶，常用RNS 电极植入策略是联合皮质条状导联和丘脑深度导联，本研究发现的结果与BEAUDREAULT 等观点相似。
MRI 在大多数情况下能帮助医生判断癫痫患者病灶所在部位，从而辅助RNS 导联定位。研究显示：MRI阴性患者比MRI 阳性患者，RNS 疗效更差，这可能因为MRI 显示异常的患者，其致痫灶定位更准确，电极更接近致痫灶。但也有研究显示：MRI 阴性患者相较MRI 显示海马硬化的患者，RNS 有着更好的癫痫控制效果，可能原因为海马硬化引起刺激区域的神经元减少，从而减弱刺激效果，同时RNS 刺激区域必须位于神经网络之中，即需要位于神经元数量足够的地方。还有研究发现：不管是否能发现MRI 异常，RNS 效果无显著差别，认为患者癫痫发作频率改变与MRI 结果无关。
综上所述，MRI 对RNS 电极放置的辅助作用还需进一步探索。现在不少观点认为，电极应放置在癫痫网络中联系最紧密的地方，而不是传统观点中的致痫灶所在之处。研究显示：无论内侧颞叶癫痫患者的电极放置在海马内还是海马周围，对患者治疗效果无显著差异，因此电极没有必要精确定位在海马。
RAZAVI 等认为如果仅单纯刺激癫痫发作区，可能并不能很好控制癫痫发作，因为RNS 进行刺激时，异常放电可能已经传播到其他地方，超过刺激所能波及的区域。因此，不能仅刺激癫痫发作的起源区。最近，也有研究探索如何明确不同患者最佳的电极放置部位，不过这些研究大多集中于DBS。其中VETKAS 等在研究DBS 电极植入部位时提出，根据患者特定癫痫网络的功能连通性，可设置个体化DBS的手术靶点和刺激参数，联合功能磁共振、脑磁图、颅内脑电图的电生理标志以及详细症状学评估，能指导临床发现脑叶和全脑水平的癫痫网络。
普通癫痫相关的标准网络模型中的DBS 靶点能够作为闭环刺激的感知电极靶点。还有慢性持续阈下刺激的研究认为，在植入永久性装置前，针对癫痫发作区和周围区域进行2~3 d 短期试验性刺激，可帮助明确电极放置的位置和刺激参数，其中以δ 活动减少，α、β 活动增加作为获得更好长期疗效的生物标记。这些方法均可以作为实现RNS 电极个体化放置的参考。
另外，可在一些超说明书情况下使用RNS。例如：在多灶起源或无明确侧别的癫痫患者中，导
研究报道丘枕核可作为后象限起源的局灶性DRE 患者RNS 导联放置的部位。当癫痫发作起源区的范围过大时，使用电脉冲从一个导联传输到另一个导联的方法也能达到令人满意的治疗效果。MA 等发现对区域性新皮质癫痫（定义为在颅内监测癫痫定位时，癫痫发作起始区至少跨越5 个电极接触点）患者进行区域性RNS 治疗也是可行的。
最后，关于DBS 研究称颞叶深部和边缘区起源的癫痫患者适合ANT 刺激，而Lennox-Gastaut 综合征和全面发作的癫痫患者适合CMT刺激。上述内容都可作为RNS 电极放置位置的参考。由于技术限制，目前RNS 手术最多只能放置4 根导联，而刺激器最多只能和2 个导联相连，因此每一个导联最终放置位置均需经过全面精确评估。现在，对于癫痫患者RNS 导联放置的最佳部位尚无定论，未来还需开展更多研究进一步探索。另外，随着技术发展，RNS 刺激器有望连接更多导联，从而使其拥有更好疗效与更广应用范围。
5. 刺激参数的设置
在RNS 治疗DRE过程中，刺激参数将直接影响治疗效果，最直接证据是当进行RNS 刺激时，若对癫痫控制效果不佳，则可通过调节刺激参数改善治疗效果。本文汇总28 篇文献报道的刺激参数设置，这些文献报道包括随机对照研究、回顾性研究以及病例报道，主要包括以下4 个刺激参数：
5.1 刺激频率
定义为每秒刺激脉冲的次数。传统的观点认为，低频刺激能降低癫痫发作的阈值和增加癫痫样放电，从而增加癫痫发作风险，而高频刺激则通过电活动去同步化，达到减少癫痫发作的目的，因此临床通常使用高频刺激。目前，大部分使用RNS治疗的患者在癫痫发作期间使用100~200 Hz 的高频刺激，其效果毋庸置疑。但最近研究发现，低频刺激也能产生减少癫痫发作的效果，虽然高频刺激在一些患者中有良好效果，但并不是对所有患者是最佳刺激频率。
ALCALA-ZERMENO 等发现，当DRE患者对高频刺激无
GREGG等认为低频皮质刺激以及低频的边缘白质刺激也能减少大脑兴奋性，减少发作间期棘波的出现，最终减少癫痫发作。有研究对此作出解释，低频刺激的抗癫痫作用是通过γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）抑制性突触后电位，诱导长超级化或在每次脉冲后诱导慢性超级化，以此增加癫痫发作阈值。
5.2 振幅
定义为每次脉冲最大刺激幅度，由电压或电流大小来衡量，主要取决于植入式脉冲发生器提供的电刺激是电压恒定还是电流恒定。振幅通过影响特定神经过程的激活以及影响激活组织的体积来影响神经刺激的治疗效果。RNS 中由于电刺激通常是一种电流控制、电荷平衡的双相脉冲，因此，振幅通常由电流大小来衡量。振幅是最常更改的参数，通常情况下，振幅最初选择一个较小值，若该振幅对患者癫痫控制不理想，则由医生逐渐增加，直至有效或达到刺激器所提供的上限。
KOUBEISSI 等使用RNS 时最初选择振幅是2 mA，但效果不佳，于是每次增加2 mA，当增加到8 mA 时达到令人满意的治疗效果。通过比较不同文献所使用的最小振幅，结果发现最常出现的最小振幅是0.5 mA 或更改电流设置以达到0.5 μC/cm2 电荷密度，但由于无法获得每例患者所采用初始振幅参数，所以该结论仅为一个参考，目前还是推荐初始使用1.5~3 mA 电流大小或改变电流设置以达到0.5 μC/cm2的电荷密度。
5.3 脉冲宽度
定义为一次刺激脉冲的持续时间。目前，最常用脉冲宽度为160 μs，且在最初设置好后便不再更改。脉冲宽度与振幅类似，能调节传递到组织的总电荷量以及随后扩散激活的组织体积。另外，短脉冲宽度能选择性激活远处长直径的纤维，而长脉冲宽度则能选择性激活附近短直径纤维。
5.4 持续时间
定义为一次刺激所持续的时间。目前，最常用持续时间为100 ms 和5 000 ms。当使用100~200 Hz 高频刺激时，常用持续时间为100 ms，而当使用<10 Hz 低频刺激或患者癫痫发作类型为全面发作时，则常用持续时间为5 000 ms。RNS 单次刺激可能包含1~2 次双相、电荷平衡的电脉冲，在第1 次刺激后，若再次检测到癫痫活动，RNS 将进行再一次刺激，最多可进行5 次连续刺激，其中每次刺激参数都可单独修改。
综上所述，目前常用初始刺激参数为100~200 Hz高频刺激，1.5~3 mA电流强度或改变电流设置以达到0.5 μC/cm2的电荷密度，160 μs 脉冲宽度，每次刺激持续时间为100 ms，随后根据医生的经验使用试错法调整参数，直至达到令人满意的治疗效果。迄今为止，尚无方法确定最佳刺激参数，最常用为试错法，即癫痫复发时对参数进行调整。但这样容易引起一个问题，即RNS 治疗效果不佳的患者，究竟是因为RNS 治疗方法没有起效，还是因为刺激参数选择不恰当。因此，探索如何寻找对每例癫痫患者最佳刺激参数的方法具有重大意义。
目前，关于最佳刺激参数的研究主要集中于DBS，由于两者都是通过颅内直接对脑组织进行电刺激达到治疗目的，因此，这些研究得出的方法可作为RNS 刺激参数调节的参考。研究发现：计算模型对神经刺激调节的临床实践有重大影响，可帮助医生不通过试错法就找到最佳刺激参数，其中最常用是组织激活体积法；短期使用能进行闭环实验的便携装置可帮助确定DBS 刺激参数。此外，根据患者特定癫痫网络的功能连通性以及针对癫痫发作区和周围区域进行2~3 d 短期试验性刺激可帮助明确刺激参数。
总之，未来还需更多研究来探索最快找到不同患者最佳刺激参数的方法，以保证RNS 治疗效果。同时对RNS 治疗效果不佳患者，也可明确是RNS 治疗方式无效，而不是当前刺激参数无效，从而尽早选择其他可能有效的治疗方法。
6. 结论与展望
RNS 作为一种新兴的治疗局灶性DRE 的闭环刺激方法，具有很好前景和研究价值。目前，临床上接受RNS 治疗的患者大多符合FDA要求，其电极放置位置大多是致痫灶，最常使用初始刺激参数为100~200 Hz的高频刺激，1.5~3 mA电流大小或改变电流设置以达到0.5 μC/cm2的电荷密度，160 μs 脉冲宽度，每次刺激持续时间为100 ms。当患者尝试其他治疗方式均无效时，在家属、患者本人甚至是保险公司的充分知情同意下，也有超说明书尝试使用RNS 治疗的情况，其中多数取得令人满意的治疗效果。其中，<18 岁的儿童DRE患者电极放置的位置以及刺激参数的选择与成人相同；对于多灶起源甚至是全面发作患者，临床多采用联合丘脑深部导联和条状皮质导联；对于全面发作的患者，每次刺激持续时间多设置为较长的5 000 ms。
目前，RNS 的诸多领域仍是未知。以下是与RNS疗效密切相关的几个关键问题。首先，RNS 治疗适应证，在过去有许多超适应证使用的小样本病例报告，证实在某些情况下RNS 治疗的安全性与有效性，如年龄<18 岁的儿童DRE 患者、致痫灶无法明确或多灶起源的药物难治性患者和全面发作的DRE 患者等。这些潜在的RNS 适应证，需要未来大样本量随机对照试验加以验证。其次，如何根据每例DRE 患者的个体化特征选择RNS 最佳电极放置位置以及最优刺激参数也是未来研究重点。
现在已有不少研究针对RNS 记录的长程ECoG 数据进行分析，探索如何精确实时自动识别甚至预测癫痫发作，从而及时发出电刺激以抑制或提前终止癫痫发作。对已有RNS 患者的长程ECoG数据配合RNS 电极放置位置及设定的刺激参数的分析，可能有助于解决该问题。与此同时，SEEG以及结合多模态影像学与人工智能，或许也能提供一定帮助。
再次，对RNS 起效机制的假说也需要未来基础与临床研究的充分验证。这一点至关重要，因为对机制更加深入的认识，可在一定程度上帮助上述其他关键问题的解答。期望未来通过对以上关键问题的解答，能够使RNS 做到更好识别癫痫发作、更准确预测癫痫发作、更强抑制大脑异常放电，最终发挥更好减少癫痫发作的作用。
来源：金磊,支迪暄,杨彦枫,等.反应性神经电刺激在药物难治性癫痫中的临床应用现状[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(12):735-747.
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