作者：袁昌丽，杨雷，唐映梅，喻昆林，赵凯，吕正超，李杰，杨惠晶，杜德财，胡莹，昆明医科大学第二附属医院

垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）是常见颅内肿瘤，约占颅内肿瘤的15%~18%，且发病率逐年上升，约10%的人群受影响。约30%~40%的PitNETs 表现出侵袭性特征，严重影响患者的生活质量和预期寿命，因此评估PitNETs 侵袭性和增殖活性对诊断、治疗及预后至关重要。

影像组学是从医学图像中提取高通量影像特征，通过自动化分析方法构建模型，为临床决策提供依据。在PitNETs 研究中，影像组学通过分析肿瘤的形态、纹理等特征，揭示生物学行为和侵袭性，尤其对早期筛查和个体化治疗显示出潜力。本文全面回顾血清学标志物与影像组学在PitNETs 侵袭性预测方面的最新研究进展，报道如下。

1. PitNETs 的临床表现与诊断特征

PitNETs 的临床表现多样，既可因肿瘤局部压迫导致头痛、视力障碍、垂体功能减退等症状，也可因激素分泌过多引发相应的内分泌综合征，如肢端肥大症、库欣病、高泌乳素血症等。根据PitNETs是否具有内分泌功能，分为功能性PitNETs 和无功能性PitNETs（nonfunctional PitNETs，NF-PitNETs）。前者伴随激素分泌异常，如生长激素分泌过多可能引发巨人症或肢端肥大症，促肾上腺皮质激素分泌过多则可能导致库欣病，而促甲状腺激素分泌过多则可能引起甲状腺功能亢进症或甲状腺肿大。

影像学表现通常出现症状或血清学异常时发现，肿瘤体积可能相对微小（微腺瘤）。评估重点在于精确定位腺瘤、判断海绵窦侵犯、与视交叉关系等，为手术方案提供指导。后者血清学标志物没有特定的、由肿瘤本身过量分泌的激素导致的临床综合征。主要表现为占位效应症状，肿瘤较大引起头痛、视力视野受损、垂体功能低下，常与其他病症相似，导致诊断上存在一定挑战。

影像表现通常是诊断依据，评估在于肿瘤直径、位置、侵犯范围、内部结构、强化特点与视交叉、颈内动脉、海绵窦内神经的关系需要与鞍区其他占位病变鉴别。由于NF-PitNETs诊断高度依赖影像学，且鉴别诊断挑战更大，联合模型可更精准预测肿瘤的生物学行为。早期诊断PitNETs 因肿瘤直径、位置和生物学行为的多样性而复杂，尤其是侵袭性生长的病例对常规治疗构成挑战。

放射组学技术的应用结合多参数磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）特征可显示出有效预测PitNETs 侵袭性的潜力，为个性化治疗方案的制定提供新思路。构建术前无创预测联合模型，通过术前血清学标志物与MRI 影像组学分析，可更准确评估肿瘤生物学行为，降低侵袭性肿瘤误判或漏诊风险。该联合策略具备动态监测潜力，可早期识别高风险侵袭性肿瘤，减少不完全切除导致的重复侵入性操作风险，确保及时干预，提高长期生存质量。

2. 病理学标志物在PitNETs 中的作用

2.1 Ki-67 指数与肿瘤增殖活性

Ki-67 指数是一种细胞增殖标志物，表达水平与肿瘤细胞增殖活性密切相关，在PitNETs 中用于评估肿瘤的侵袭性和预后。研究显示Ki-67 指数与ADC值联合使用可有效提高对无功能腺瘤侵袭性的判断，为个体化治疗提供重要依据，且Ki-67 指数≥3%与肿瘤的侵袭性和恶性程度呈正相关。难治性垂体腺瘤的特点包括增殖活性评估的重要性，建议使用Ki-67、P53 和有丝分裂指数判断肿瘤增殖活力。Ki-67 指数≥3%被视为侵袭性行为的潜在标志物，是预测肿瘤侵袭性和预后的重要指标。

2.2 P53 蛋白表达与肿瘤恶性程度

P53 是一种关键的肿瘤抑制蛋白，其异常表达与PitNETs 的侵袭性及不良预后密切相关。P53 阳性率与肿瘤的恶性程度相关，并为临床治疗提供重要参考。

2.3 CD56 作为神经内分泌标志物的应用

CD56 作为神经内分泌标志物对PitNETs 表现出特异性，尤其在小细胞癌和大细胞神经内分泌癌中阳性表达率较高。尽管CD56 的表达与肿瘤侵袭性并不直接相关，但结合其他标志物检测可作为评估肿瘤侵袭性的一个重要指标。

3. 血清学标志物的临床意义及作用

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）与生长激素（growth hormone，GH）对PitNETs的生物学行为具有重要作用，IGF-1 水平升高与肿瘤侵袭性、体积增大及复发风险增加相关。GH 的异常分泌不仅影响内分泌功能，还可能促进肿瘤生长和转移。监测IGF-1 和GH 水平变化可为临床提供重要的预后信息。

GH 由垂体前叶分泌，过量分泌可导致全身软组织、骨骼及软骨增生，出现面容改变、肢端肥大、皮肤粗厚及内脏增大等症状，形成GH 型垂体瘤。成人GH 瘤患者因GH 过多表现为肢端肥大症，伴随骨关节病变及睡眠呼吸暂停综合征。泌乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶分泌的肽类激素，具有调节生殖、免疫和代谢等多种生理功能，其检测升高可用于排查垂体肿瘤和高泌乳素血症。

泌乳素型垂体瘤是由垂体催乳素细胞瘤过量合成PRL 引起的疾病，而NF-PitNETs 则缺乏分泌过量内分泌激素的临床症状，通常具有较高的分泌功能并表现出侵袭性。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）由脑垂体分泌，其生成受下丘脑ACTH 释放因子调控，过量分泌的皮质激素可抑制垂体和下丘脑活动。

ACTH 降低与垂体前叶功能减退症相关，而促肾上腺皮质激素腺瘤则因PitNETs 导致ACTH过度产生，进而引起肾上腺皮质醇过度分泌，且ACTH 异常分泌与库欣病及肿瘤侵袭性相关，影响生存预后。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）由腺垂体分泌，调节甲状腺细胞增殖及甲状腺激素合成与分泌。TSH 适用于早期检测下丘脑–垂体–甲状腺调节功能紊乱，且与甲状腺功能亢进相关，促甲状腺素型垂体瘤虽少见但具有侵袭性特征。

促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）由垂体促性腺细胞释放，受类固醇激素负反馈调控，刺激卵泡生长、成熟及雌激素合成，FSH 在月经周期中期达到高峰，绝经期FSH 水平显著上升。LH 主要调节女性下丘脑–垂体–卵巢轴，男性则刺激睾酮产生，促性腺激素型垂体瘤可分为FSH 腺瘤、LH 腺瘤及混合腺瘤，早期多无性欲改变，晚期可有头痛、视力障碍，临床上可被误诊为无功能垂体腺瘤。

IGF-1、GH、PRL、ACTH、TSH 在垂体神经内分泌肿瘤的发生和发展中具有重要作用，其中IGF-1与肿瘤细胞增殖和生存相关，GH、PRL、ACTH 和TSH 的异常分泌与肿瘤功能性表现相关。GH 水平升高与肿瘤的功能性表现及侵袭性相关，血清中这些激素水平变化可反映肿瘤生物学行为并为治疗效果监测提供依据。

4. 影像组学在PitNETs 评估中的应用

4.1 影像学特征与肿瘤侵袭性

影像组学作为一种高通量影像特征提取方法已广泛应用于PitNETs 的诊断、分型和预后评估；广义上涵盖多种成像模态[如计算机断层扫描（computed tomography, CT）、MRI、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)]，但目前MRI 凭借其软组织高分辨率、无辐射、可重复性强且能整合的多维特征，在PitNETs 影像组学研究中占据主导地位。

一项多中心回顾性研究纳入222 例PitNETs 患者，利用MRI 放射组学特征（从T1 加权、T2 加权和对比增强T1 加权序列提取）开发多序列模型（如多层感知机MLP），成功区分高风险和低风险NF-PitNETs 亚型，该模型在测试集中性能优异（AUC 为0.76，敏感度为66%，特异性为72%），为术前侵袭性评估和治疗决策提供可靠支持。

当前文献仅明确支持MRI 及其影像组学/深度学习模型作为无创评估PitNETs 的核心工具。MRI的劣势是对微侵袭（如海绵窦微小侵犯）的敏感度不足，且依赖人工解读（观察者间差异）。CT、PET、SPECT 对PitNETs 研究甚少，未来需进一步研究多模态融合（如MRI-PET）优化微侵袭检测。影像组学特征与PitNETs 的侵袭性显著相关，肿瘤的大小、形状、边缘特征和与周围组织的关系均可影响其生物学行为。

研究表明基于多参数MRI 的放射组学模型可有效预测垂体神经内分泌肿瘤的侵袭性，这对制定个体化治疗方案具有重要意义。通过自动化影像分析，医生可更快地识别出潜在的肿瘤特征，在手术前做出更为精准的决策。通过高通量提取肿瘤的形态学（如肿瘤体积、分叶状边缘）可反映肿瘤生长方式，侵袭性PitNETs 常表现为边界模糊或包绕周围结构（如海绵窦）、纹理特征（如均匀性、灰度共生矩阵参数）可表征肿瘤内部异质性，侵袭性肿瘤可能坏死、出血或纤维化导致纹理复杂度升高，结合机器学习或深度学习算法，量化传统肉眼难以识别的细微差异，指导个性化治疗方案的制定。

Knosp 分级通过MRI 判断肿瘤与颈内动脉的关系，分为0~Ⅳ级，其中Ⅲ~Ⅳ级被视为具有侵袭性，为侵袭性垂体瘤的治疗提供指导。具体分级标准：0级正常海绵窦形态，Ⅰ级肿瘤超过C2~C4 血管管径内切点，Ⅱ级超过中心连线，Ⅲ级肿瘤超过外切点，Ⅳ级完全包绕颈内动脉。

4.2 影像组学特征提取与分析方法

影像组学特征提取与分析方法是研究的核心，常用方法包括基于纹理、形状和统计特征的提取，利用Pyradiomics 软件可提取数百个定量特征。特征选择方法如LASSO 回归和主成分分析用于筛选与肿瘤特性相关的特征，而深度学习技术的引入可提升特征提取和分析效率，但仍面临数据量不足和模型可解释性等挑战。深度学习在医学影像分析中的应用前景广阔，得益于大规模标注数据集的构建和算法优化。其研究与实践将为影像组学提供精准高效的解决方案，支持PitNETs 的早期诊断和治疗。

5. 血清学标志物与影像组学的联合应用

5.1 联合模型的构建与验证

血清学标志物与影像组学联合应用在预测PitNETs 侵袭性方面显示出良好前景，通过评估IGF-1、GH、PRL、ACTH、TSH 等多种生物标志物，提高预测准确性。IGF-1 在肿瘤发生、发展中通过受体介导的自分泌和旁分泌机制发挥重要作用，其表达和调控受多种激素及病理因素影响，未来需深入研究其信号通路及与其他生长因子系统的交互，为肿瘤治疗提供新靶点。研究表明结合影像组学特征与血清学标志物构建的模型，显著提升模型对高风险患者识别的准确性和敏感度。

5.2 联合预测模型的优势与局限性

联合预测模型通过综合多种生物标志物和影像特征，可提高肿瘤侵袭性预测能力，显著提升早期诊断和治疗决策的预后评估准确性。然而，模型的高维数据特性可能导致过拟合，不同生物标志物和影像特征之间的相关性又可能影响模型的解释性，增加临床应用复杂性。

5.3 联合预测的临床价值

联合预测模型识别肿瘤侵袭性的准确性显著提升，临床+影响组学联合模型有很好的诊断效能。在临床实践中，血清学标志物与影像组学的联合应用已在垂体神经内分泌肿瘤的管理中取得了一定的成效。如某研究对133 例垂体神经内分泌肿瘤患者进行分析，发现结合MRI 影像组学特征与血清学标志物（如GH 和ACTH）可有效预测肿瘤的侵袭性。该研究利用影像组学提取的特征与临床数据相结合，建立的预测模型在临床应用中表现出良好的敏感度和特异性，为临床决策提供重要依据。

5.4 临床应用场景分析

在术前评估过程中，影像学检查（如MRI）不仅可以帮助确定肿瘤的直径、位置和浸润程度，还能通过影像组学特征提取和分析，提供更为详尽的肿瘤生物特性信息。如多参数MRI 结合影像组学特征的模型，已被证明可有效预测PitNETs 的侵袭性，为手术策略提供科学依据。术后对PitNETs 患者进行复发风险的动态评估是优化随访策略的关键环节。研究表明，尽管许多PitNETs 被视为良性肿瘤，但其具有局部侵袭性和复发风险，因此需要制定针对性的随访计划降低患者的复发率。

某些类型的PitNETs 如GH分泌型腺瘤，通常表现出较高的复发率，尤其是在肿瘤侵袭性较强的患者中。通过对术后患者进行定期影像学检查（如MRI）和生化检测（如激素水平监测），可及时发现肿瘤复发的迹象。通过综合考虑这些因素，临床医生可为每例PitNETs 患者制定出更为合理和有效的随访计划，提高术后管理的整体效果和患者的满意度。

5.5 临床应用中的挑战与解决方案

5.5.1 数据质量问题 

在医学研究中，小样本量是影响研究结果可靠性和普遍性的重要因素，尤其是在PitNETs 的研究中。首先，采用多中心合作研究的方式可有效增加样本量。通过汇集多家医院或研究机构的数据，研究者可获得更大、更具代表性的样本，提高研究结果的可靠性。其次，利用机器学习技术分析小样本数据也是一种可行的方法。文献表明机器学习算法在处理小样本时表现出色，可从有限的数据中提取出潜在的有价值信息。如最近的研究应用机器学习对垂体肿瘤的MRI 影像数据进行分析，显示出较高的分类准确率，这为小样本情况下的预测研究提供新的思路。

血清学标志物与影像组学联合模型在临床应用中面临数据标准化和一致性问题，影响模型可靠性。通过统一样本采集，如术前常规MRI 时同步采集血清学标志物，统一处理流程如统一离心速度3000转/min×10min、仪器检测类型一致等。提供模型解释及建立多学科合作团队，放射科负责影像组学的特征量化和分割质控，检验科负责血清学标志物检测的标准化，神经外科负责临床决策实施，均可提升模型的可比性和临床应用效果。

5.5.2 模型可解释性 

在近年来的医学研究中，模型的可解释性逐渐受到重视，尤其是在复杂的机器学习模型应用于临床决策时。SHAP（shapley additive explanations）值作为一种有效的可解释性方法，可提供每个特征对模型输出的贡献度。在对PitNETs侵袭性进行预测的研究中，SHAP 值的应用为临床医生提供重要的参考依据。通过SHAP 值可理解哪些特征在预测肿瘤的侵袭性时起到关键作用，从而帮助医生在临床中做出更精准的决策。

6. 结论

血清学标志物与影像组学的联合应用在PitNETs的侵袭性预测中展现出显著优势，可提升预测准确性并为临床决策提供依据。这一多维度的预测方法不仅提高对肿瘤行为的理解，也为临床决策提供新的依据。尽管面临标准化流程缺乏和生物标志物特异性验证等挑战，多中心合作及新技术的应用将推动个性化精准预测的实现。

来源：袁昌丽,杨雷,唐映梅,等.磁共振成像联合血清学标志物评价垂体神经内分泌肿瘤侵袭性的研究进展[J].中国现代医生,2025,63(36):91-95.