TROP2靶向治疗在乳腺癌领域的探索进展_肿瘤_乳腺癌

TROP2靶向治疗在乳腺癌领域的探索进展

2026-01-08

关键词：肿瘤乳腺癌

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导读

人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种糖蛋白，参与多条信号通路，可促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。它在正常上皮细胞中低水平表达，而在多种肿瘤中高水平表达，使其成为肿瘤治疗的理想靶点。多项临床试验已证实TROP2靶向治疗在乳腺癌中的有效性，尤其是TROP2抗体偶联药物（ADC）的问世，为晚期三阴性乳腺癌（TNBC）、内分泌治疗进展的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者带来了重要突破，TROP2靶向治疗已成为临床关注的热点议题¹。本文将解析TROP2的结构与生物学功能，并重点阐述TROP2 ADC在乳腺癌领域的临床研究进展及其他具有潜力的新型TROP2靶向药物，为乳腺癌诊疗发展提供更多参考。

TROP2在乳腺癌中的作用

TROP2是一种Ⅰ型细胞表面糖蛋白，在胚胎发育过程中发挥重要作用，参与细胞增殖调控。在正常人体组织中，TROP2在正常上皮细胞表面中低水平表达，而在乳腺癌等上皮肿瘤中，TROP2 呈现高表达状态。有探索显示，TROP2通过激活 ERK1/2-MAPK、PI3K/Akt、JAK2/STAT3等多条信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，是驱动乳腺癌进展的关键分子，这些特征也使得TROP2成为乳腺癌治疗的理想靶点，为精准治疗提供了重要基础¹。

TROP2 ADC的临床探索进展

目前已有多种TROP2靶向药物处于研发阶段，包括ADC、单克隆抗体和双特异性抗体，其中TROP2 ADC在肿瘤治疗和精准医学领域处于领先地位。

戈沙妥珠单抗

戈沙妥珠单抗由人源化单克隆抗体IgG1通过可切割的CL2A连接子与SN-38偶联而成，其Ⅲ期ASCENT研究显示，在经治的转移性TNBC患者中，戈沙妥珠单抗与化疗治疗的中位无进展生存期（mPFS）分别为5.6个月和1.7个月（HR=0.41；p＜0.001）；中位总生存期（mOS）分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48；p＜0.001）²。

Ⅲ期TROPiCS-02研究显示，在内分泌治疗进展、化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗与化疗治疗的mPFS分别为5.5个月和4.0个月（HR=0.66；p=0.0003）³，mOS分别为14.4个月和11.2个月（HR=0.79，p=0.020）⁴。

德达博妥单抗

德达博妥单抗由人源化单克隆抗体IgG1、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解的四肽连接子偶联组成，其Ⅲ期TROPION-Breast01研究显示，在内分泌经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，德达博妥单抗相比化疗治疗的mPFS显著改善（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63；p＜0.0001），mOS也显示出获益趋势（HR=0.84）⁵。

芦康沙妥珠单抗

芦康沙妥珠单抗由重组抗TROP2人源化单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 KL610023和可切割CL2A连接子组成，其Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究显示，在经治晚期TNBC患者中，芦康沙妥珠单抗与化疗治疗的mPFS分别为6.7个月和2.5个月（HR=0.32，P<0.00001），OS数据尚不成熟⁶。

Ⅲ期OptiTROP-Breast02研究显示，在内分泌经治且化疗经治的HR+/HER2-乳腺癌患者中，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的mPFS分别为8.3个月和4.1个月（HR=0.35，p＜0.0001），OS数据尚不成熟⁷。

其他TROP2 ADC

ESG-401

ESG-401由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38通过可切割连接子与人源化单克隆抗体IgG1连接而成。一项I/II期剂量递增和队列扩展研究（NCT04892332）在转移性或局部晚期实体瘤患者中探讨了ESG-401的药代动力学、安全性和抗肿瘤效果。在33例可评估疗效的患者中，12例达到部分缓解（PR），4例达到稳定疾病（SD）≥24周。首个观察到PR的剂量水平（16mg/kg，每3周一次）被确定为治疗相关剂量（TRD）。11例接受TRD治疗的TNBC患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为36%和64%；13例接受TRD治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者的ORR和DCR分别为62%和77%⁸。

JS-108

JS-108由重组抗TROP2人源化单克隆抗体通过耐水解的2,3-二取代长侧链连接子与具有潜在抗癌活性的TubulysinB类似物Tub196偶联而成。一项针对晚期实体瘤患者的I期、开放标签临床试验（NCT04601285）正在评估JS-108的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效⁹。

FDA018

FDA018由靶向TROP2的单克隆抗体与SN38偶联组成。一项针对晚期实体瘤患者的I期临床试验（NCT05174637）显示,在接受10.0mg/kg剂量治疗且疗效可评估的29例TNBC患者中，ORR和DCR分别为37.9%和79.3%¹⁰。

其他TROP2靶向治疗的探索进展

除ADC外，其他靶向TROP2的多种药物也在研发和探索中。

AR47A6.4.2

AR47A6.4.2是一种功能性靶向TROP2单克隆抗体。体外研究显示，AR47A6.4.2对人癌细胞系具有细胞毒性；体内研究显示，AR47A6.4.2在人胰腺癌模型中展现出抗肿瘤活性^1,11。

TrMab-6

TrMab-6是另一种新型高敏感性抗TROP2单克隆抗体。TrMab-6对TROP2过表达的CHO-K1细胞（CHO/TROP2）和乳腺癌细胞系（MCF7、MDA-MB-231和MDA-MB-468）显示出强烈的补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性。而在亲本CHO-K1细胞和MCF7/TROP2敲除细胞中，未观察到这种活性。在CHO/TROP2和MCF7异种移植模型中，体内实验显示TrMab-6可显著抑制肿瘤生长，但对亲本CHO-K1和MCF7/TROP2敲除异种移植物无抗肿瘤活性。这些发现表明TrMab-6具有治疗TROP2表达乳腺癌的潜力¹²。

F7AK3

F7AK3是一种新型双特异性抗体，可同时识别TROP2和CD3，通过激活肿瘤组织中的T细胞抑制肿瘤生长。研究人员在TNBC细胞系、原代细胞以及TNBC异种移植模型中探究了F7AK3介导的T细胞激活和细胞毒性。结果表明，细胞毒性效率与乳腺癌细胞系中的TROP2表达水平相关¹³。

总结

对于乳腺癌患者而言，TROP2 ADC的出现带来了新的治疗选择，推动了乳腺癌精准治疗的发展。TROP2靶向治疗药物的陆续涌现，代表着患者生存希望的进一步提升。未来，期待TROP2靶向治疗能够为更多乳腺癌患者带来获益，推动乳腺癌治疗向更精准、更有效的方向发展，为改善患者预后、提高生活质量提供更充分的支撑。

参考文献：

¹Hu Y, Zhu Y, Qi D, Tang C, Zhang W. TROP2-targeted therapy in breast cancer. Biomark Res. 2024;12(1):82. Published 2024 Aug 13.

²Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-negative breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529–41.

³Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376.

⁴Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-1433.

⁵Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296.

⁶Yin Y, Fan Y, Ouyang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in previously treated metastatic triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025;31(6):1969-1975.

⁷Ying Fan, et al.Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs investigator's choice of chemotherapy (ICC) in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Results from the randomized, multi-center phase III OptiTROP-Breast02 study.ESMO Congress 2025, LBA23.

⁸Qiu F, Tong Z, Wang J, et al. Preliminary results from a first-in-human study of ESG401, a trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) antibody drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced/metastatic solid tumors. J Clin Oncol. 2023;41(16suppl):1100–1100.

⁹Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in TROP2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022;239:108296.

¹⁰Yiqun Du , Yanchun Meng , Jingfen Wang ,etc.Dose escalation and expansion results from the phase I study of F0024, a trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors[J].2024ASCO.e13131

¹¹Ikeda M, Kato K, Yamaguchi M,et al.Cell Surface Antibody Retention Influences In Vivo Antitumor Activity Mediated by Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity. Anticancer Res. 2016;36(11):5937-5944.

¹²Tanaka T, Ohishi T, Asano T et al. An anti–TROP2 monoclonal antibody TrMab–6 exerts antitumor activity in breast cancer mouse xenograft models. Oncol Rep. 2021; 46(1).

¹³Liu H, Bai L, Huang L et al. Bispecific antibody targeting TROP2xCD3 suppresses tumor growth of triple negative breast cancer. J Immunother Cancer. 2021; 9(10).

审批编号：CN-176249 有效期至：2027.1.5

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编辑：Elan

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