创新基因治疗方法，改善
基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，纠正或补偿缺陷和异常的基因，以达到根治疾病的目的。基因治疗作为单基因遗传病的潜在根治性策略，正为众多难治性疾病带来突破性希望。基因治疗的关键在于如何将修复基因安全有效地送达目标细胞，所以治疗载体的选择尤为关键——过高的免疫原性可能引发不良反应，甚至影响治疗效果。近年来，微环DNA（Minicircle DNA, MC-DNA）作为一种新型非病毒基因载体，因其去除了细菌来源序列、免疫原性低、无抗生素抗性基因转移风险，且能实现持久高效的目的基因表达，展现出显著的临床转化潜力。
X连锁低血磷性佝偻病（X-linked hypophosphatemic rickets, XLHR）是一种由PHEX基因突变引起的遗传性代谢性骨病，发病率约为1:20000，患者多在幼儿期发病，伴随终生性低磷血症、骨骼畸形、生长迟缓等严重症状，致畸、致残率高，疾病危害贯穿患者生命周期，常伴随全身多系统损害，患者生活质量严重受损，给患者家庭与社会带来沉重负担。该病目前尚无经济有效的根治方法，能否针对XLHR的根本病因——PHEX基因突变导致的FGF23信号通路异常，开发出一种安全、高效且易于临床推广的基因治疗策略，一直是该领域亟待攻克的难题。
山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科
研究团队首先在一个中国XLHR家系中鉴定出新的PHEX错义突变（c.T1349C; p.L450P），该突变可通过降低PHEX蛋白表达、加速其降解、影响糖基化修饰及削弱酶活性等多重途径，导致PHEX蛋白功能丧失，从而明确了其致病性。接下来利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了相应点突变小鼠模型（Phex-T1349C）。该模型高度模拟患者临床表现，包括体型矮小、四肢短缩、低磷血症、FGF23水平升高及典型佝偻病骨表型，为疾病机制研究和药物评价提供了高度可靠的体内平台。
研究的核心创新在于治疗策略的设计。团队构建了表达FGF23 C末端片段（第180-251位
在Phex-T1349C小鼠中，单次肌肉注射MC-DNA治疗后6周，观察到以下积极变化：
生化指标改善：血磷水平回升，血清碱性磷酸酶（ALP）显著下降。
骨骼表型逆转：骨骼矿化程度提高，骨微结构及力学性能明显改善，生长板结构趋于正常。
作用机制延伸：除了预期的FGF23通路拮抗作用，研究还提示治疗可能通过激活BMP2/Smad/Osterix成骨分化通路，进一步促进骨骼修复。
安全性良好：治疗期间未检测到肝肾功能损伤或明显免疫反应，体现了微环DNA载体的良好生物安全性。
本研究不仅是首次将微环DNA基因治疗策略应用于XLHR的探索，更展示了一条针对信号通路异常类遗传病的治疗新路径：即无需修复突变基因本身，而是通过表达功能性拮抗分子来恢复信号平衡。该方法避免了病毒载体的潜在免疫风险与容量限制，具有更好的安全性和转化前景，为XLHR及其他类似遗传病的治疗提供了新方向。该成果标志着山东省立医院在遗传性骨病基因治疗领域取得重要进展，也为未来开展更多基于非病毒载体的基因治疗的临床研究奠定了扎实的理论与实践基础。
山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科主治医师、副研究员
吴慧潇 副研究员
山东省立医院内分泌代谢病科 主治医师 副研究员 医学博士
学术兼职：
中国生物物理学会临床罕见病分会 委员
山东省罕见病医疗质量控制中心 秘书
山东省康复医学会罕见病分会 常务委员兼秘书
山东省医学会内分泌学分会罕见病学组 委员兼秘书
山东省医学会罕见疾病分会青年学组 委员
山东省转化医学学会内分泌与代谢病学分会 委员
山东省研究型医院协会标准化代谢性疾病管理分会 委员
学术成果：
主要研究方向为遗传性内分泌罕见病的精准诊疗，主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后面上资助、山东省自然科学基金青年项目各1项，参与多项国家科技重大专项及国家自然科学基金项目，在Advanced Science、Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism、Orphanet Journal of Rare Diseases等期刊发表SCI论文10余篇
徐潮 教授
山东省立医院内分泌代谢科 主任医师，研究员，博士生导师
中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长
中华医学会
中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员
山东省罕见病质控中心副主任
山东省康复医学会罕见病分会主任委员
山东省老年医学学会糖尿病分会副主任委员
山东省医师协会青春期医学专业委员会副主任委员
研究方向：内分泌代谢罕见疾病的精准诊疗
先后主持国家重点研发计划分课题1项，国家自然科学基金5项
获山东省科技进步奖一等奖等省市级奖励5项
赵家军 教授
山东第一医科大学附属省立医院 主任医师、博士生导师，国家杰出医师，教育部重点实验室主任
中华医学会内分泌学分会主任委员。山东省名医联盟主席。《中华内分泌代谢杂志》副总编
发表论文600余篇，被SCI收录300余篇。以通讯作者发表在Cell Metabolism、Nature Metabolism、Cell Research、Hepatology、 Journal of Hepatology、JEM等，其中4篇被F1000推荐。组织、参与编写诊疗指南和专家共识60余项
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项，何梁何利奖，谈家桢奖，全国创新争先奖，吴-杨奖，山东省科学技术最高奖，山东省自然科学奖一等奖1项，山东省科技进步一等奖3项、二等奖3项，获批国家发明专利20余项，转化4项
主持科技部国家科技支撑计划，国家重点研发计划，国家自然基金重点项目，国家自然科学基金等课题20余项
主编《内分泌疾病与脂代谢异常》和《系统内分泌学》，主译《成人及儿童内分泌学》 ，教育部统编教材《内科学》编委
入选2024年度全球前2%顶尖科学家榜单
本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
