作者：范俊梅，韩博， 张宁馨，秦梦如等，山西省儿童医院（山西省妇幼保健院）生殖医学中心，山西中医药大学第一临床学院，山西医科大学临床学科建设中心

卵泡发育是涉及原始卵泡向成熟卵泡转变的复杂生物学过程。辅助生殖技术（assisted reproductive technologies，ART）领域中，控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation， COS）是通过控制性外源性（Gn）调节，诱导多个卵泡同步生长发育的过程。COS是体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）取得理想助孕结局以及推动其临床应用的关键环节。而整个COS过程中，有效监测卵泡成熟度直接影响ART治疗的最终结局。

传统超声、激素检测以及新兴生物标志物技术的结合，为获取卵泡发育信息提供了多样化的支持。同时，超声生物成像与微创技术的结合，可以实现对卵泡发育过程的动态观察。另外，高分辨率成像有助于深入揭示其发育机制。卵泡成熟的关键依赖于卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone， LH）的调节。激素检测是卵泡监测的重要一环。在COS中联合激素检测与超声检查可以更精准地预测卵泡成熟度。但人工测量卵泡大小又受操作者技术、经验及主观判断影响，因此，临床亟须开发自动化评估卵泡体积与数量的工具［1］。

随着卵泡生物标志物研究的深入，新型标志物被纳入监测范畴。研究提示，抑制素A等激素水平能够预测卵泡成熟阶段，辅助医生制定精准方案［1］。抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是评估女性生育潜力的公认标志物，反映原始卵泡池大小及对外源性促性腺激素的反应性。AMH由原始卵泡颗粒细胞及卵泡膜细胞分泌，参与卵泡发育调控，并在不同阶段影响下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO轴）［2-3］。血清AMH水平与窦状卵泡计数（antral follicle count，AFC）高度相关，血清AMH浓度降低可能影响卵泡发育。这些新兴监测手段提升卵泡发育评估的精确度，同时为个体化治疗提供关键依据。卵泡监测技术的多样化与系统化推动ART进步。临床医生综合运用传统及新兴技术，可更准确评估卵泡发育情况，进而提高ART治疗成功率。

1  卵泡发育的基本过程、COS的作用机制及不同监测技术比较

1.1   卵泡发育的生物学基础  卵泡发育是女性完成生殖的关键过程，经历原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、窦状卵泡和成熟卵泡五个阶段，涉及颗粒细胞增殖、卵母细胞成熟及激素分泌。原始卵泡阶段中，单层扁平颗粒细胞包裹着卵母细胞。随着卵泡持续生长，单层颗粒细胞转变为多层结构进入初级卵泡阶段，此时颗粒细胞启动增殖与激素分泌功能，卵泡发育正式开始。次级卵泡进一步发育形成液体腔，该结构是卵泡逐步成熟的标志。窦状卵泡作为接近排卵阶段的卵泡，其内部卵母细胞最终成熟并排出体外完成排卵。

卵泡发育主要受HPO轴调控，该轴分泌关键调节激素包括FSH和LH。FSH通过结合受体维持颗粒细胞和卵母细胞的正常发育成熟，故而影响卵泡数量及质量［4］。LH在卵泡成熟与排卵过程中发挥核心作用。卵泡发育各阶段中，HPO轴通过反馈机制调节激素分泌，确保发育过程正常进行。掌握卵泡发育生物学机制可优化辅助生殖技术，同时改善卵巢功能，进而提高ART成功率［5］。

1.2  COS的原理与目标  COS作为一种治疗方法，通过应用外源性促性腺激素调节HPO轴，使多个卵泡同步发育成熟，从而在IVF-ET中获得更多高质量的卵子。卵巢反应性是指卵巢对Gn作用下促进卵泡发育和分泌激素的能力。但COS中，卵巢反应的个体差异性较大，出现卵巢高反应、低反应和正常反应，医生会为患者制定个体化刺激方案，包括调整激素药物剂量与注射时间，从而平衡卵泡数量与质量，规避卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）及COS相关风险，同时保证理想的妊娠结局。而在此过程中，医生需要通过精密的监测技术评估卵泡发育从而确定最佳的取卵时机，经阴道超声（transvaginal ultrasonography，TVS）和性激素水平监测是临床常用的方法。此外，卵泡液中含有多种生物活性物质，这些物质对卵泡发育及卵母细胞成熟至关重要［6］。COS的成功实施不仅依赖于合理的激素用药，而且还要求医生深入理解卵泡微环境，进而有效提升治疗成功率与安全性。

2  卵泡发育监测技术比较

2.1  超声动态监测技术在卵泡发育中的应用

2.1.1  二维超声监测  二维超声因操作简便、成本低廉及可重复性强等优势，成为卵泡监测与生育治疗的常规手段，尤其是TVS。医生主要依据卵泡直径测量判断其生长状况。临床上常将直径达到或超过16 mm的卵泡视为成熟卵泡，而在COS中卵泡直径与获卵率相关［7-8］。有研究提示，Gn剂量与卵泡发育正相关，个体化治疗方案的基础是患者反应类型有差异［9-10］。TVS可以系统动态监测卵泡的数量、大小及发育阶段，并通过卵泡发育情况识别卵巢高反应、正常反应和低反应，结合同步的激素水平，从而为促排卵药物的调整提供科学依据，促进临床个性化诊疗。但二维超声也存在局限性，既无法精确反映卵泡实际功能状态，亦不能评估卵母细胞质量。有研究提示，二维超声虽可追踪卵泡大小变化，却难以提供卵泡内部结构与卵母细胞成熟度的详细信息［7］。当存在多个卵泡时，二维超声图像重叠会影响测量的准确性，进而降低治疗效果。所以临床医生有必要整合三维超声、多普勒超声等先进技术，更全面评估卵泡发育及卵母细胞质量。

2.1.2  三维超声及多普勒技术  三维超声能够生成立体直观的卵泡图像，清晰地展示卵泡生长状态与卵母细胞成熟度，同时精准计算卵泡体积。结合多普勒技术，三维超声可评估卵泡血流参数，如搏动指数（pulsatility index，PI）和阻力指数（resistance index，RI），这些参数可以间接反映卵泡的活性，良好的卵泡血流与临床妊娠率相关［11-12］。有研究显示，卵泡血流良好的患者，其临床妊娠率显著增高（OR 2.1， 95%CI 1.3~3.4）［13］。经阴道三维超声容积测量技术可以精准观察窦状卵泡数并确定排卵日［14］。

近年来，人工智能（artificial intelligence，AI）融入三维超声及多普勒技术，进一步提升了卵泡监测精确度与诊断效能。这在评估多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）这一复杂生育问题时尤为重要［15］。但AI模型临床应用面临挑战：（1）医学数据收集耗时且成本高昂；（2）影像标注需高度专业性。（3）单中心数据可能存在偏差。（4）训练有效模型常需大样本量。故而构建大型数据库或多中心研究成为AI技术临床应用的关键。虽然三维超声与多普勒技术前景良好，仍需评估不同人群中的实际效果与适用性。此种综合监测手段未来有望成为动态评估卵泡发育的标准方法，为ART的成功提供更加可靠的保障。

2.2  激素水平监测的临床价值与局限性

2.2.1  血清雌激素监测  雌激素主要来源于卵泡颗粒细胞，主要以雌二醇（estradiol，E2）的形式存在，与卵巢反应相关［16］。雌激素的峰值浓度与卵泡的成熟度及数量密切相关，峰值越高，提示可发育的成熟卵泡数目越多，成熟度也越高，还可能通过负反馈机制调节HPO轴功能，进而影响卵巢对Gn的反应。在COS中，卵巢在外源性Gn刺激下，多个卵泡同步发育，血清中E2水平逐渐升高，反映了卵泡数量和大小的增加。适当的E2水平有助于促进卵泡的成熟和卵子的质量提升，但E2水平过高或过低均可能对卵泡质量产生不利影响。有研究表明，当E2水平超过14 640 pmol/L时，OHSS发生风险显著增加（P＜0.01）［17］。相反，低E2水平则提示卵泡发育不良，导致卵子不成熟或者质量不佳，从而影响后续的胚胎发育和妊娠结局。有研究提示，COS中，低水平的E2常见于卵泡数量少或卵泡功能减退的患者，提示需要调整促排卵方案以改善卵泡质量，动态监测E2水平既可以评估卵泡发育的进程，又可以对促性腺激素的剂量进行调整［18］。但是，单凭E2监测仍无法精确判断卵泡最终成熟度或受精能力。临床实践中应结合LH、孕酮（progesterone，P）等激素指标进行协同分析。

2.2.2  LH和P的监测意义  LH在排卵过程中发挥着关键的作用，其峰值出现约24 h后可诱发排卵，但是在临床上使用外源性人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）可能会干扰内源性LH峰的识别。在COS中，促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂通过抑制或调节LH数值，实现卵泡发育的同步化，并预测排卵。适当的LH水平能够促进卵泡颗粒细胞功能，增强雄激素合成，继而促进雌激素的产生，为卵泡的正常发育提供支持［19］。在COS中，维持合理的LH水平对优化卵子数量和质量尤为重要，过低的LH水平可能导致卵泡发育不完全，排卵受阻，从而影响卵子质量和妊娠率［20］。然而，LH水平过高则可能引发卵泡的过早黄体化，进而降低卵子成熟度和胚胎发育潜能［21］。

P的生理作用还涉及调节免疫微环境，维持孕期的免疫耐受，促进胚胎的存活。COS方案中，P水平的监测可以反映卵泡的发育和黄体的功能状态，为临床调整促排方案提供依据。P水平的异常，特别是早期的升高或降低，均可能对卵泡发育和排卵产生负面影响。早期P升高常表现为黄体早熟，可能导致卵泡发育提前终止，降低卵子质量，进而影响胚胎发育和妊娠成功率［22-23］。P水平过早升高（＞5490 pmol/L）可能提示卵泡过早黄素化［24］。P过低提示黄体功能不足，影响子宫内膜的蜕膜化，从而影响妊娠的建立。LH与P监测既可确认排卵，又是评估卵泡成熟度及胚胎发育潜能的重要指标。分析这些激素的动态变化是评估卵巢功能的关键环节［25］。

总之，COS方案中，P与E2、LH水平的联合监测有助于避免早发排卵，减少周期取消率，提高取卵数和成熟卵子的比例。

2.3  新兴生物标志物与代谢组学技术的进展

2.3.1  卵泡液生物标志物  卵巢颗粒细胞分泌的AMH反映卵巢功能及卵泡储备，并且与卵母细胞的质量及存活率联系紧密［26］。抑制素B在卵泡发育中发挥关键作用，其水平变化有助于预测卵泡发育状态。生长分化因子9（growth differentiation factor 9，GDF-9）与卵母细胞质量高度相关，该因子调节卵泡发育过程，促进卵泡成熟并提升卵母细胞的质量。相关研究证实GDF-9表达水平升高伴随着更佳的卵母细胞发育潜力［27］。卵泡液中特定细胞因子水平，如升高的白介素-6与胚胎着床成功率降低有明显关系（r=-0.42， P=0.003）。多数患者取卵前已接受COS，促排卵药物可能已经改变卵泡液代谢物组成结构，这些炎症标志物不仅能够体现卵泡的生理状态，而且可能影响胚胎发育及着床过程。

2.3.2  代谢组学技术的潜力  质谱分析技术使研究人员追踪特定代谢物的动态变化成为可能，比如卵泡液中丙酮酸水平升高反映卵泡活跃代谢状态，乳酸水平则与能量代谢及细胞氧化还原状态紧密关联。这些代谢物变化为评估卵泡质量提供了参考依据，提示代谢组学在卵泡发育监测领域具备潜在应用价值。

代谢组学技术正逐步从基础研究转向临床应用。在ART领域中，通过分析卵泡液代谢物谱，有望优化卵母细胞和胚胎选择流程。但临床推广面临技术瓶颈，例如样本处理复杂且成本高昂，目前无法广泛应用。

多组学联合分析整合代谢组学、基因组学及转录组学等，可全面解析卵泡生物学特性。同时结合卵泡液代谢物分析与卵泡细胞转录组数据，可以揭示代谢物与基因表达之间的联系，进而探索影响卵泡发育的关键因素。

3  结语

传统超声检查与激素检测在ART临床实践中被广泛采用，但评估卵泡发育时往往难以全面反映其生理状态，特别是在复杂的病例中，可能导致治疗效果不稳定。新兴生物标志物及代谢组学技术部分弥补了传统方法的局限，既可提供更多卵泡微环境信息，同时又能深入评估卵泡质量。尽管新技术临床应用仍面临标准化与可重复性等挑战，但也为制定个体化促排卵方案提供新的可能。多模态联合监测代表未来卵泡的监测方向。整合超声技术与代谢组学分析有望实现更精准个体化促排方案，该策略可提高卵泡质量评估准确性，同时支持治疗过程中实时调整方案。

总之，随着技术进步与研究深入，卵泡质量评估将趋于精准，未来卵泡发育监测需要融合传统方法与新兴技术，建立标准化流程并优化个体化策略，提升ART成功率，助力更多需要借助ART实现生育目标的家庭。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  范俊梅：构思和完成初稿；韩博，张宁馨，秦梦如：整理文献和辅助完成初稿；武学清：批阅性的审核和修改

参考文献略

来源：范俊梅，韩博， 张宁馨，等.控制性卵巢刺激中卵泡发育变化及监测技术的进展与评价［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(12)：1165-1169.

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