作者：陈昆，于加省，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科；王俊宏，郑州大学附属第一医院神经外科

颅内动脉瘤是一种严重威胁人类健康的脑血管疾病，发病率在1%~5%，其破裂是导致蛛网膜下腔出血的最主要原因，一旦发生蛛网膜下腔出血，病死率高达40%。目前，颅内动脉瘤的治疗方式主要包括开颅夹闭和介入治疗。对于颅内破裂动脉瘤，积极进行干预已有共识。对于颅内未破裂动脉瘤，在选择最佳治疗方案时，应考虑多种因素来综合判断其破裂风险。

临床上，仅对破裂风险较高的动脉瘤进行积极干预，对于风险较低的动脉瘤则进行定期随访，但随访过程中仍有破裂出血的风险。目前，动脉瘤的发病机制尚不清楚，因此从颅内动脉瘤发病的病理生理学机制研究入手，寻找颅内动脉瘤的无创治疗靶点，预防或逆转动脉瘤的进展是当前最需要解决的问题。由于不能直接进行人体实验，因此建立模仿人类疾病的诱导性动脉瘤动物模型对于揭示疾病机制、鉴定生物标志物及开发潜在的药物提供了帮助。本文将对目前颅内动脉瘤模型的制作方法研究现状进行综述，为今后颅内动脉瘤模型的制备提供参考。

1. 颅内血流动力学改变诱导法

通过改变血流动力学及升高血压的方法制备动脉瘤模型是目前研究颅内动脉瘤发生、发展及破裂机制最常用的模型制作方法。1972 年，Ferguson 等通过研究仿真动脉瘤模型及人体囊性分叉部动脉瘤的血流动力学变化发现动脉瘤破裂的风险随着动脉瘤囊内压力增高而增高，随着动脉瘤管壁厚度变薄而增高。随着研究进展，越来越多的学者采用改变血流动力学的方法制备颅内动脉瘤模型。颅内血流动力学改变主要通过结扎血管的方式实现。最常用的方法是结扎单侧颈总动脉，以增加对侧颈总动脉及基底动脉的血流量，从而使大脑前动脉及前交通动脉易形成动脉瘤。

1978 年，Hashimoto 等通过结扎单侧颈总动脉、高盐饮水及皮下置入脱氧皮质酮诱导高血压、喂食β- 氨基丙腈（β-aminopropionitrile，BAPN）的方法成功诱导大鼠囊性动脉瘤。虽然这种方法诱导动脉瘤形成率很低，但是却证实了改变血流动力学可以诱导动脉瘤发生。此外，有学者通过结扎兔双侧颈总动脉进一步增加基底动脉顶端血流量成功诱导动脉瘤。这些研究表明动脉瘤的形成和血流动力学改变息息相关。

Tutino 等在结扎双侧颈总动脉的基础上联合高血压及雌激素缺乏的方法制备兔动脉瘤模型，结果表明基底动脉顶端及Willis 动脉环周围的动脉瘤发生率明显升高。虽然双侧颈总动脉结扎在兔身上取得巨大成功，但是这种方法并不适用于大鼠和小鼠，同样的制备方法未在基底动脉顶端检测到动脉瘤。

Tutino 等结扎大鼠及兔双侧颈总动脉后检测基底动脉顶端血流动力学变化，实验证明与大鼠相比，兔基底动脉顶端壁面切应力较高，这可能与两者Willis 环的构造不同相关。Cai 等通过结扎单侧颈总动脉、对侧颈外动脉及翼腭动脉成功开发了一种新型前交通动脉瘤模型，虽然这种模型在前交通处产生较大的动脉瘤样凸起，但是动脉瘤发生率低于30%。

2. 动脉壁结构破坏法

2.1 BAPN 诱导法 

赖氨酸氧化酶是一种氨基氧化酶，调控弹性纤维及胶原纤维由可溶性状态转变为不溶性纤维，在维持细胞外基质完整性方面起到非常重要的作用。BAPN是一种赖氨酸氧化酶的抑制剂，通过抑制赖氨酸氧化酶使细胞外基质内胶原纤维及弹性纤维中的氨基酸残基交联失活，细胞外基质失去稳定性，从而导致血管壁变薄，易形成动脉瘤。

Hazama 等结扎一侧颈总动脉，同时饮水中加入BAPN诱发大鼠动脉瘤模型，结果表明应用BAPN组大鼠动脉瘤形成率明显增高；组织病理学发现诱导的脑动脉瘤在位置和微观结构上都与人类相似，可作为研究脑动脉瘤发病机制的良好模型。Shimoda 等通过结扎左侧颈总动脉及双侧肾动脉后支改变大鼠血流动力学及诱导血压升高，同时通过腹腔注射BAPN以探索BAPN不同剂量及持续时间对动脉瘤形成的影响，用于构建稳定、快速的动脉瘤模型，结果表明腹腔注射高剂量BAPN、持续作用时间8 周易诱发动脉瘤。

2.2 弹性蛋白酶诱导法 

既往研究表明，与正常血管相比，人体动脉瘤组织内弹力层减弱或消失。这可能是动脉瘤进展及破裂的原因。因此，有学者使用弹性蛋白酶处理动脉弹力层，导致动脉壁变薄，成功构建动脉瘤模型。弹性蛋白酶诱导动脉瘤形成包括立体定向注射弹性蛋白酶及弹性蛋白酶浸泡两种方法。立体定向注射弹性蛋白酶一般适用于8~10 周龄小鼠，根据小鼠脑定位图谱确定注射坐标点。有学者通过结扎左侧颈总动脉、右侧肾动脉、高脂饮食及立体定向注射弹性蛋白酶的方法构建了稳定可重复的小鼠破裂动脉瘤模型。

随后经过改良，通过结扎左侧颈总动脉改变血流，结扎右侧肾动脉诱导血压升高，皮下植入血管紧张素微量渗透泵升高血压，立体定向注射弹性蛋白酶成功诱发小鼠颅内动脉瘤，结果表明，前囟注射点与后囟注射点相比小鼠无症状生存率及动脉瘤形成破裂率无明显差异；结扎左侧颈总动脉和右侧肾动脉的动脉瘤形成率明显升高且生存时间明显缩短。此种诱导动脉瘤的方法具有简单易行、成瘤时间短、动脉瘤破裂率高、模型较为稳定的特点，且组织病理学相较于静脉移植法更接近人体动脉瘤，可用于动脉瘤发生、发展机制的研究。

弹性蛋白酶浸泡法分为血管内弹性蛋白酶浸泡及血管外弹性蛋白酶浸泡。血管内浸泡最常见的方式是通过微导管向血管内注射弹性蛋白酶，使弹力纤维层破坏，从而模拟人类动脉内弹力层及平滑肌层缺如的病理特点。有研究者开发了一种较为可靠的方法：首先暴露兔的颈总动脉，建立动脉通路后球囊到达颈总动脉起始部，扩张球囊以阻断颈总动脉血流，结扎颈总动脉远端，缓慢注射弹性蛋白酶，孵化血管内壁20min，之后撤去弹性蛋白酶及球囊；在残余弹性蛋白酶及血流的冲击作用下，数周后成功诱发囊性动脉瘤。

虽然血管内孵育弹性蛋白酶诱发动脉瘤模型是有效的，但弹性蛋白酶可通过危险吻合流入供应气管的分支，造成气管缺血坏死。为减少这种并发症，有学者对该技术进行改进，成功减少了并发症发生率。为溶解血管中膜内的胶原蛋白，有些学者在弹性蛋白酶内加入胶原蛋白酶，组织病理学检测显示造模形成的动脉瘤与人类动脉瘤几乎相同。血管外弹性蛋白酶浸泡法也较常用于动脉瘤模型的制备。Miskolczi 等研发了一种外观及组织学特征更真实的兔动脉瘤模型，应用弹性蛋白酶诱导兔囊状动脉瘤具有方法简便、有效、成瘤率高的特点，且这些动脉瘤在组织学上与人动脉瘤相似，动脉瘤性质相较于动脉移植法形成的动脉瘤更为真实。

3. 静脉移植法及动脉移植法

German 和Black 于1945 年利用犬首次构建了静脉移植动脉瘤模型。该方法一直沿用至今。该技术的主要原理是暴露颈外静脉并截取合适长度，静脉一端用缝合线结扎，另外一端通过显微外科技术与载瘤动脉吻合。根据静脉袋移植的位置可将动脉瘤模型分为侧壁型、分叉型和末端型，用以模仿人体不同部位动脉瘤。还有学者在此基础上对该模型进行改进，分别制造出巨大的、宽颈的、双叶的静脉袋，形成更为复杂的动脉瘤。

侧壁型动脉瘤模型的制作方法是截取合适大小的颈外静脉，结扎一端形成静脉袋，与颈总动脉中段吻合，复制出动脉瘤模型。分叉型动脉瘤模型由Forrest等提出，首先选择颈外静脉或者面静脉制备静脉袋，再结扎左侧颈总动脉近端，远端通过气管前方或者后方到达右侧，与右侧颈总动脉中段吻合，之后将静脉袋并入吻合口的交界处。

末端型动脉瘤模型由Strother 等提出，首先临时阻断双侧颈总动脉，于颈总动脉中段水平离断双侧颈总动脉，然后结扎左侧颈总动脉近端，将左侧颈总动脉远端于气管后方转移到右侧与右侧颈总动脉远端吻合形成U形弓；之后将右侧颈总动脉近端与U形动脉弓下表面吻合，在该U形动脉弓的正上方吻合静脉袋。

自静脉移植法制备动脉瘤模型创建以来，虽然经过不断改进与创新，但是仍然有其局限性：

（1）人体动脉瘤病理特征主要表现为囊性扩张、弹力纤维破坏、平滑肌细胞丢失、内皮细胞功能紊乱、细胞外基质降解，但人工缝合的静脉袋有完整的管壁结构，管壁厚度远大于人颅内动脉瘤壁厚度，动脉瘤形成后不易在血流的冲击下自发性生长和破裂；

（2）破裂人体动脉瘤形态通常不规则，伴有子瘤形成，但是动脉瘤模型管壁厚度较为均匀，很难模拟子瘤形成过程；

（3）由静脉袋缝合形成的动脉瘤没有真正意义上的瘤颈，显微外科缝合过程中难免会损伤血管壁，造成血管内皮损伤、炎性反应，缝合处易形成瘢痕组织，与正常生理状态下形成的动脉瘤病理过程不同；

（4）人工形成的动脉瘤周围无脑脊液，不适合研究动脉瘤的起源。因此，此类动脉瘤只适合于血管内装置研发、介入手术培训、动脉瘤血流动力学的研究。动脉移植法类似静脉移植法，是将动脉囊缝合到载瘤动脉上。有学者将供体动脉移植到小鼠及兔的腹主动脉上，形成侧壁型动脉瘤。

这些囊状动脉瘤表现为炎性细胞浸润、内皮细胞脱落、血栓形成和内膜增生。Marbacher等在此基础上对该模型进行改进，其采用十二烷基硫酸钠处理供体动脉，使动脉壁细胞脱落，而壁细胞的缺失导致动脉囊腔内血栓形成、炎性反应增加、管壁严重变形，最终导致动脉瘤破裂。

4. 雌激素缺乏法

既往研究表明动脉瘤好发于女性，尤其是绝经期女性。正常情况下，雌激素可刺激内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，从而导致一氧化氮合酶活性增强，进而促进内皮细胞释放一氧化氮增多，而一氧化氮作为一种血管保护分子，有助于调节血管张力、炎症及细胞生长，使血管免受炎性损伤。此外，研究表明雌激素自身也具有血管保护作用，能刺激内皮细胞的增殖、增强平滑肌细胞功能，刺激抗氧化酶活性增强、减少氧化应激反应，还能抑制基质金属蛋白酶的释放、减少细胞外基质的降解，这可能是女性绝经期易发生动脉瘤的原因。早期通过切除雄性小鼠睾丸并给予雌二醇使雄性小鼠短暂雌性化，用于研究性别对动脉瘤形成的影响，但是结果表明动脉瘤形成速率并未增加。

考虑到动脉瘤易发生于女性，虽然无法控制雌激素水平，但是大多数学者仍将雌性动物作为雌激素缺乏动脉瘤模型的首选动物。Jamous 等2005 年研发了一种新的动脉瘤模型，通过结扎单侧颈总动脉、单侧肾动脉后支、切除双侧卵巢，制备了大鼠动脉瘤模型，该动脉瘤模型和接受单侧颈总动脉及单侧肾动脉后支结扎的大鼠相比，动脉瘤形成率增加两倍，表明雌激素缺乏易诱导颅内动脉瘤的形成。

为进一步研究雌激素影响动脉瘤形成的具体机制，有学者通过向蛛网膜下腔立体定向注射弹性蛋白酶、皮下植入醋酸脱氧皮质酮盐、切除小鼠双侧卵巢的方式制备动脉瘤模型，同时用雌激素、雌激素受体α 激动剂和雌激素受体β 激动剂，并结合一氧化氮合酶抑制剂处理小鼠，结果表明，切除卵巢的雌性小鼠动脉瘤的发生率明显高于雄性小鼠。

这与之前的流行病学研究结果一致。此外，在去卵巢的雌性小鼠中，雌激素受体β 激动剂显著降低了动脉瘤发生率，但雌激素受体β 激动剂在去卵巢的雌激素受体β 敲除小鼠中没有保护作用，且通过用一氧化氮合酶抑制剂处理，雌激素受体β 激动剂的保护作用被抵消。

雌激素缺乏动脉瘤模型已在小鼠及大鼠中广泛研究。Tutino 等为研究雌激素缺乏对血流动力学的影响，将其引入兔动脉瘤模型，结果表明，相较于单独结扎颈总动脉的兔子，结扎单侧颈总动脉及切除双侧卵巢的兔子动脉瘤局部膨出更明显，同时血管弯曲度明显增加。

5.　展望

目前，人类颅内动脉瘤的确切发病机制尚不清楚，为了探究这种疾病的生物学机制，颅内动脉瘤模型经过几十年的发展，技术已经非常成熟。颅内动脉瘤模型制备方法各有优劣，且和人体颅内动脉瘤病理学并不完全相同，仍有待进一步完善。目前，颅内动脉瘤模型存在的主要问题是颅内动脉瘤形成及破裂率尚不能完全控制、动脉瘤形成部位及大小不具有可控性、动脉瘤模型血流动力学和人体血管差异较大、形态学与人类动脉瘤也有差异。虽然颅内动脉瘤模型尚有不足之处，但为研究颅内动脉瘤机制学、血流动力学、神经介入材料研发、神经介入培训提供了重要基础。

来源：陈昆,王俊宏,于加省.颅内动脉瘤模型制作方法的研究现状[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(10):630-634.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.10.012.