放射性核素是能够衰变并发射α、β或产生其他形式电离辐射的化学元素。使用放射性核素标记的放射性配体药物可以选择性地聚集在肿瘤病灶处，通过释放辐射损伤肿瘤细胞，达到治疗效果。

α粒子电离能力强，但穿透能力相对有限，不适合用于成像。由于其射程短、能量辐射范围集中，能对邻近肿瘤细胞造成损伤，具有很高的治疗潜力。常用的α衰变核素包括²²⁵Ac、²²³Ra等。

β粒子是放射性衰变过程中发射的电子（β⁻）或正电子（β⁺）。β衰变通常发生在富中子放射性核素中，具有中等的组织穿透能力（通常可达数毫米），具有治疗潜力。常见的β⁻衰变核素包括¹⁷⁷Lu、¹³¹I等。相比之下，β⁺粒子由富质子的人工放射性核素发射。β⁺粒子在组织中行进短距离后会与电子湮灭，产生两个方向相反的511 keV光子，这是正电子发射断层扫描成像的基础。

除了α和β粒子，俄歇电子和内转换电子也对治疗效果有贡献。这些在电子俘获或同质异能跃迁后发射的低能量、短射程电子，当放射性核素到达细胞后，可造成DNA损伤并产生杀伤左右。

γ射线具有很强的组织穿透力，但电离能力很弱，与β和α辐射相比局部效应较弱。因此，不适合用于治疗，但在核素成像（如单光子发射计算机断层扫描）中起着关键作用。

PSMA是一种II型跨膜羧肽酶，主要在前列腺组织中表达。其在前列腺癌细胞中的表达量显著高于正常前列腺组织，可达100到1000倍。PSMA-617是一种广泛应用的小分子配体，能特异性靶向PSMA，且在血液中的半衰期相对较短，有助于放射性核素药物从非靶组织高效排出。目前在mCRPC中研究最多的两种PSMA-RLT是¹⁷⁷Lu-PSMA-617和²²⁵Ac-PSMA-617。

对于接受过多西他赛化疗的患者，II期TheraP研究对比了¹⁷⁷Lu-PSMA-617与卡巴他赛的疗效。结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的前列腺特异性抗原（PSA）缓解率更高，3或4级不良事件更少。3年随访结果更新显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组在无进展生存期方面有显著改善（中位PFS：7.1个月 vs 5.0个月，p=0.0028）。

在III期VISION试验（NCT03511664）中，对于既往接受过化疗和新型内分泌治疗的mCRPC患者，¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准治疗（SOC）对比单纯SOC，显示出显著的OS获益（中位OS：15.3个月 vs 11.3个月；p<0.001）和影像学无进展生存期获益（中位rPFS：8.7个月 vs 3.4个月；p<0.001）。

PSMAfore试验（NCT04689828）研究纳入了既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗的mCRPC患者，对比了¹⁷⁷Lu-PSMA-617与更换另一种ARPI的疗效。研究于2023年ESMO大会公布的结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的rPFS提高了一倍以上（中位rPFS：12.0个月 vs 5.6个月），且安全性良好。

此外，ENZA-p（NCT04419402）、LuCAB（NCT05340374）、ANZUP2001（NCT05150236）、PRINCE研究（NCT03658447）及LuPARP试验（NCT03874884）等初步或正在评估了¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合疗法的临床应用前景。

²²⁵Ac-PSMA也是一种PSMA靶向的RLT，此前在一些回顾性研究中，²²⁵Ac-PSMA显示了对患者预后的改善，包括接受过¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者。

目前，AcTION I期试验（NCT04597411）正在评估²²⁵Ac-PSMA-617治疗在PSMA阳性前列腺癌患者（无论既往是否接受过¹⁷⁷Lu-PSMA-617 RLT）中的疗效和安全性，以最大耐受剂量为主要终点。

其他如²²⁵Ac-PSMA-RLTs，如²²⁵Ac-PSMA-I&T、²²⁵Ac-PSMA-Trillium和²²⁵Ac-PSMA-R2等新药也在不断进行临床探索。目前，²²⁵Ac-PSMA仍在临床试验阶段，需要进一步的大规模临床试验来确定其在治疗mCRPC中的疗效。

ECLIPSE试验（NCT05204927）是一项使用¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T治疗既往接受过ARPI治疗且未接受紫杉烷类治疗的mCRPC患者的III期临床试验。该试验于2023年11月开始招募患者。SPLASH试验（NCT04647526）是一项多中心III期临床研究，旨在评估¹⁷⁷Lu-PSMA-PNT2002在既往接受过二线ARPI治疗的mCRPC患者中的疗效和安全性。其他¹⁷⁷Lu-PSMA药物，如¹⁷⁷Lu-PSMA-R2（NCT03490838）、¹⁷⁷Lu-EB-PSMA（NCT04996602）和¹⁷⁷Lu-LNC1003（NCT06237491）正在进行广泛的临床试验。此外，关于²¹²Pb、¹⁶¹Tb、²²³Ra的临床研究也正在开展。

不同RLT的联合应用近年来蓬勃发展，并在临床试验中显示出良好前景。特别是¹⁷⁷Lu-PSMA-617和²²⁵Ac-PSMA-617的联合备受关注。一项I/II期临床试验（NCT04886986）正在评估¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T与²²⁵Ac-J591联合治疗mCRPC患者，主要目标是评估具有剂量限制性毒性和PSA下降超过50%的患者比例，旨在评估α和β粒子在降低PSA水平和最小化不良反应方面的协同效应。

此外，一些研究也尝试将²²³Ra与RLT联合，以观察这种联合是否能为mCRPC治疗带来益处。AlphaBet（NCT05383079）是一项I/II期研究，评估²²³Ra联合¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T在mCRPC中的安全性。RALU研究评估了序贯使用²²³Ra和¹⁷⁷Lu-PSMA疗法在mCRPC患者中的安全性和有效性。

如今，越来越多的RLT临床试验正在开展，以探索RLT在mCRPC中的临床应用价值。PSMA-RLT的优势在于其能够靶向PSMA，向肿瘤细胞精准传递局部辐射损伤，从而提高治疗的选择性和精准性。目前，PSMA-RLT已被推荐用于既往接受过ARPI和紫杉烷类化疗的PSMA阳性mCRPC患者。此外，不同放射性核素疗法与其他治疗方式（如免疫疗法、化疗和PARP抑制剂）的联合也正成为研究热点。随着新型放射性核素药物的研发，预计RLT将在mCRPC的治疗中发挥至关重要的作用。