该篇题为《低剂量MMI在Graves病长期管理中的应用：小剂量，大益处》的述评文章是由巴西圣保罗州坎皮纳斯天主教大学生命科学学院和医学院的Danilo Villagelin教授联合美国约翰·霍普金斯大学医学院内分泌、糖尿病和代谢科的David S. Cooper教授共同撰写。文章基于2025年8月1日Miyamura等发表于The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism的大型回顾性研究，该研究首次发现：停药前MMI的维持剂量是疾病复发风险的独立决定因素——停药前MMI的低剂量，往往预示着更高的缓解率^[3]。

文章指出，众多研究致力于通过预测评分模型来识别与复发风险相关的因素，影响因素涵盖患者的临床特征（如年龄、性别、甲状腺肿大小、吸烟史等）、基线时的甲状腺功能，以及促甲状腺素受体抗体（TRAb）或甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）水平^[1]。

目前认为，通常情况下，起病时病情较轻的患者在停用ATDs后一年内实现缓解（即停药后甲状腺功能保持正常持续一年）的可能性更大。

此外，近年来越来越多的研究开始关注ATDs治疗的持续时间这一变量，并且已有明确证据表明，ATDs治疗时间越长，缓解率越高^[1]。

既往，评估ATDs剂量与缓解可能性的研究相对较少。一项早期的随机试验发现，虽然高初始和维持剂量的ATDs（高剂量组MMI平均维持剂量为60.7mg/d，低剂量组为14mg/d）能够提高缓解率，但由于不良反应风险过高，患者往往难以接受^[3]。

Miyamura等人的研究^[3]聚焦于Graves病长期管理中一个非常重要但尚未得到充分探讨的问题：在停药前MMI的低剂量维持，是否能够降低复发的风险呢？

研究人员利用日本一家甲状腺专科医院的电子病历开展了一项回顾性队列研究。纳入了2008年至2024年新诊断为Graves病且在使用最小维持剂量（≤2.5 mg/d）后停用MMI的患者。根据停药前的最终维持剂量，将患者分为4组：2.5 mg/d组、1.25~≤2.5 mg/d组、1.25 mg/d组和<1.25 mg/d组。采用多变量回归和倾向评分匹配分析的方法，评估了停药前最小剂量与1年复发风险之间的关联。

结果显示，停药时MMI维持剂量与1年时Graves病的缓解率呈负相关。在调整过关键混杂因素（包括年龄、性别、甲状腺体积、吸烟状态、治疗时长以及停用MMI时的TRAb水平）后，这些关联依然存在。

表1 MMI停药时剂量与1年时Graves病复发风险的相关性

值得注意的是，本项研究中约有半数患者在停药时TRAb水平处于可检出状态，其比例从1.25mg/d组的14.5%到2.5mg/d组的53%。尽管这些患者的TRAb水平处于“正常”范围，但有研究表明，即便检出的TRAb或TSI血清水平处于“正常”范围内，也可能与疾病复发风险的增加有关^[1]。

当然，更需要探究的问题是：长期低剂量的MMI具体是如何影响复发率的。因为在这项研究中所使用的MMI剂量非常小，很可能不足以影响甲状腺激素的合成^[1]以及<1.25 mg/d组平均治疗时间远长于2.5 mg/d组（4.8年 vs. 2.5年）。由于治疗持续时间被认为与TRAb转阴有关，因此降低最小维持剂量可能会延长整体治疗时间，进而降低复发率。然而，即使在调整了治疗持续时间和最小剂量维持时间后，这种关联依然存在。这表明最小剂量本身以及逐渐减量的过程可能独立地降低了复发风险。

一种可能的解释是，逐渐减少至较低维持剂量（如≤1.25 mg/d）可能通过稳定免疫状态或最小化免疫再激活来降低复发风险。然而，这些仍属于推测性假设，需要进一步研究来阐明这些观察结果背后的免疫学和生理学机制^[1]。

文章指出，尽管针对Graves病的新型治疗方法不断涌现，但现有的治疗手段在未来许多年仍将被广泛使用。诚然，更长的疗程与更高的病情缓解率密切相关，然而，仍有大约三分之一的患者在多年后复发，或者尽管接受了数年甚至数十年的ATDs治疗，其TRAb水平却始终无法降至无法被检测到的程度。

因此，在部分患者中，长期甚至终身使用ATDs治疗是合理的，尤其是考虑到许多患者不愿意接受放射性碘或手术治疗。在这种情况下，长期使用MMI治疗的模式与其他慢性药物的使用（如降压药、他汀类药物等）类似。

总之，鉴于放射性碘治疗与ATDs治疗相比可能出现的不良临床结果，长期ATDs治疗已成为Graves病的主要管理模式^[1]。长期使用低剂量的MMI似乎正契合这一趋势。

参考文献：

[1]Danilo Villagelin, David S Cooper, Low-dose Methimazole in the Long-term Management of Graves' Disease: Small Doses, Big Benefits, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2025;, dgaf503, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaf503

[2]单忠艳, 周智广, 李思进, 田文, 刘金钢. (2022). 中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南. 中华内分泌代谢杂志, 38(8), 700-737. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn311282-20220624-00404

[3]Miyamura K, Ito M, Yamaoka H, Hisakado M, Nishihara E, Fukata S, Nishikawa M, Miyauchi A, Akamizu T. Impact of minimal dose strategy before anti-thyroid drug discontinuation on relapse risk in Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 2025 Aug 1:dgaf433. doi: 10.1210/clinem/dgaf433. Epub ahead of print. PMID: 40746193.