脱发是皮肤科最常见的疾病之一，主要表现为毛发异常或过度的脱落。脱发疾病包括数十种，其中与甲状腺疾病相关报道最多的疾病包括雄激素性秃发(androgenetic alopecia，AGA)、斑秃(alopecia areata，AA)和休止期脱发(telogen effluvium，TE)等。甲状腺激素(thyroid hormone，TH)参与调节皮肤稳态，毛发是其影响的重要靶器官之一。

1.甲状腺激素对毛囊的作用

TH可直接影响毛囊，在调节毛发角蛋白表达方面起着重要作用，对毛囊的发育和维持至关重要。TH包括三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)与甲状腺素(thyroxine，T4)，其中T3发挥主要作用，大部分T4在包括毛囊在内的外周器官细胞中脱碘转化为T3。T3可上调表皮和毛囊角质形成细胞中的角蛋白表达，如K5、K6、K16和K17。

毛发周期由生长期、退行期和休止期组成，由于毛发对新陈代谢和能量的需求极高，处于生长期的人类头皮毛囊对循环TH水平的波动极为敏感。甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，TR)是TH影响毛发的关键，TH通过TR介导的通路直接作用于毛发的角质化上皮以及真皮层的基质细胞。细胞对TH的反应由TRβ等甲状腺激素核受体介导，这些受体在人类毛囊、外根鞘细胞、毛乳头细胞和结缔组织鞘的成纤维细胞中广泛表达。

另一方面，转化生长因子(trans forming growth factor，TGF)-β2是一种内源性的抑制毛发生长的因子，TH可下调TGF-β2的表达，减少其抑制毛囊细胞增殖及诱导毛发进入退行期的影响。同时，TH通过激活TR，可上调Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路和音猬因子(sonic hedgehog，SHH)信号通路，诱导细胞周期蛋白D1表达，促使毛发从休止期向生长期过渡。TH还可抑制骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号通路，通过刺激毛囊干细胞的增殖来促进毛发生长。TR也参与局部炎症的内源性调节，缺少TR会在毛囊水平影响调控毛发周期的干细胞，使毛发生长功能受损。Tiede等发现TH仅在短时间内发挥干细胞保护功能，长时间暴露于TH会抑制上皮毛囊干细胞的克隆扩增，甚至最终促进上皮毛囊干细胞耗竭。总之，TH通过TR从多方面影响毛发的生长周期，且仅在短时间内有保护作用。 

2.甲状腺疾病与脱发 

2.1.AGA：

AGA是最常见的脱发形式之一，与甲状腺功能障碍和自身免疫性甲状腺炎等密切相关。Famenini等发现女性型脱发(female pattern hair loss，FPHL)患者中甲状腺功能减退者占31.25%，但FPHL的严重程度与甲状腺疾病无关。男性型秃发(male pattern alopecia，MPA)患者中合并甲状腺功能障碍的患病率与年龄有关，<20岁患者占比为 6.3%，21～40岁患者占17%，>40岁患者占50%。

甲状腺疾病本身的相关病理变化、TH与雄激素之间的多重相互作用可能在AGA的发病过程中发挥一定的作用。一方面，TH与雄激素受体(androgen receptor，AR)的启动子区域相互作用，TH通过提高AR的表达来增强雄激素反应；另一方面，TH还能调节参与雄激素生物合成的酶(例如5α-还原酶)，该酶可将睾酮转化为双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)。甲状腺功能亢进时，过量TH使5α-还原酶表达增多，导致睾酮过多转化为DHT，DHT与毛囊细胞上的AR结合，破坏毛发正常的生长周期，使得生长期缩短和休止期延长，致使毛囊萎缩，进而导致头发密度下降，甚至脱发。也有研究认为TH对雄激素的影响来自其他激素途径的反馈，因为TH可作为其他激素(如雌激素和生长激素等)的关键调节剂在激素网络中起着关键作用。然而在 女性患者中，严重的甲状腺功能减退可能是脱发的原因之一。甲状腺功能减退与低水平的性激素结合球蛋白有关，可导致游离雄激素水平升高，从而加重FPHL。

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)与AGA也可能具有一定相关性，在甲状腺自身抗体水平升高的人群中，早发性MPA患者的抗体水平相较于无脱发者更高。 一项针对自身免疫性甲状腺功能减退患者的小型研究结果表明，甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)和抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibody，TG-Ab)水平与总睾酮和生物可利用睾酮水平相关，且与合并MPA的患者相比，未合并AGA的男性患者对TH替代疗法的反应更好。这可能与雄激素刺激辅助性T细胞(T helper cell，Th)产生1型细胞因子促使自身免疫性甲状腺破坏，从而促进AITD的发生和进展有关。然而目前此类研究较少，因此AITD与AGA确切的关联性仍需进一步研究。 

2.2.AA： 

AA与AITD呈正相关性，尤其是在>60岁人群中。有研究发现，约13.9%的AA患者合并AITD，包括Graves病(Graves’ disease，GD)、桥本甲状腺炎(Hashimo-to’s thyroiditis，HT)和自身免疫性甲状腺炎等；并且AA患者合并甲状腺功能障碍的概率更大，包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退及二者的亚临床状态。有研究发现AA患者TPO-Ab和TG-Ab等甲状腺自身抗体阳性率均较高，从而增加AITD的发病风险。上述发现均提示AITD与AA存在共同的发病机制。 

AA与甲状腺疾病联系在于T淋巴细胞相关的自身免疫和遗传基因。自身免疫方面，AA是一种T细胞介导的慢性炎症性疾病。在正常生理条件下，毛囊内和周围会产生局部免疫抑制信号环境，辅以调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)维持皮肤稳态，产生免疫特权。免疫特权丧失后，浸润在毛囊周围的T细胞及相关细胞因子破坏毛囊，导致AA的发生。AITD也是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。分泌干扰素(interferon，IFN)-γ的Th1细胞异常增多，会促进淋巴细胞浸润甲状腺，产生的大量TG-Ab和TPOAb导致甲状腺滤泡细胞凋亡。分泌白细胞介素(interleukin，IL)-4的Th2细胞异常增多会诱导B细胞和浆细胞产生过多，产生促甲状腺激素受体抗体，导致AITD的发生。Speiser等研究证明，AA患者头皮组织中的Treg细胞相较于其他皮肤病的组织明显降低，且AA患者血清中Th1细胞、Th2细胞和Th17细胞的表达水平均升高。同样AITD患者存在Th1/Treg、Th2/Treg和Th17/Treg淋巴细胞失衡， 并分别向Th1、Th2和Th17细胞转移。 

由此可见，T淋巴细胞失衡在AA与AITD中均存在，二者双向联系。遗传学方面，AA的全基因组关联研究揭示了本病与其他自身免疫性疾病共有的几个风险位点，特别是IL-2/IL-21、IL-2RA和对Treg维持功能至关重要的基因。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)是关联AA和AITD的另一个重要因素。Rekha等报告一项有关HLA 基因的遗传关联研究，结果表明HLA-DQB1* 03与AA和自身免疫性甲状腺功能减退均呈正相关。此外CXC基因趋化因子受体(C-X-C chemokine receptor，CXCR)3及其趋化因子配体(C-X-C motif chemokine ligand，CXCL)9、 CXCL10、CXCL11均参与AITD和AA的发病过程。 

2.3.TE： 

TE是甲状腺功能障碍的常见症状之一。 Deo等报告一项基于女性脱发的流行病学观察研究，结果发现TE患者中7.1%的患者合并甲状腺功能减退，9.5%的患者合并甲状腺功能亢进。Bin Dayel等观察到在TE患者中合并甲状腺功能减退的患者出现严重脱发的比例高于甲状腺功能正常者和甲状腺功能亢进患者。目前的研究结果表明，TE的发生与低水平的循环TH呈正相关，而与是否存在自身免疫性甲状腺疾病无关。由于TE与循环TH的水平密切相关，缺乏TH会抑制表皮和皮肤附属器的细胞分裂，导致毛发由生长期向休止期的转变加快，使处于休止期的毛发数量增加，最终导致休止期毛发的过度脱落，产生TE中典型的脱发。Vidali等采用体外实验证明TH和促甲状腺素释放激素可促使毛囊细胞中产生腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)，同时TH可增加如过氧化氢酶等活性氧(reactive oxygen species，ROS)清除剂的转录，减少ROS的形成，增加线粒体中自由基的形成，从而提高毛囊内线粒体能量代谢，以促进毛发的生长，而TE中TH的表达减少会削弱此作用。 

2.4.毛发扁平苔藓(lichen planopilaris, LPP)：

LPP是一种罕见的淋巴细胞介导的脱发疾病。Brankov等发现LPP患者合并甲状腺疾病的发病率提高，常见的合并症包括AITD(如HT)。既往报道的回顾性研究结果表明，在所有甲状腺疾病中，LPP合并甲状腺功能减退最常见，占比为29.0%。LPP的发病机制尚未完全清楚，过去认为LPP是由毛囊峡部或干细胞内的T淋巴细胞介导的自身免疫异常导致的毛囊破坏引起，随着毛囊破坏逐渐形成的瘢痕产生不可逆转的脱发。CD8+T淋巴细胞同时参与大多数甲状腺炎和LPP的发病过程。近年来，Pavlovsky等发现免疫遗传因素在LPP中也起着一定的作用。LPP与特定的HLA-DRB1*11和HLA-DQB1*03等位基因频率增加呈正相关，其中HLA-DQB1* 03基因不仅是自身免疫性非瘢痕性脱发的易感基因，还可能通过使毛囊丧失免疫特权来发挥致病作用。综上所述，HLADQB1*03也与自身免疫性甲状腺功能减退呈正相关，提示LPP和甲状腺疾病在免疫遗传方面存在关联。 

2.5.额部纤维化性脱发(frontal fibrosing alopecia，FFA)：

在所有的甲状腺疾病中，甲状腺功能减退是FFA最常见的合并症，其次是甲状腺乳头状癌、GD和甲状腺结节。Panchaprateep等发现FFA合并甲状腺功能异常患者的比例为13.8%；Kanti等在一项横断面研究中观察到FFA患者中有35%的女性和13%的男性合并甲状腺功能障碍。FFA的组织病理特征为峡部和漏斗部周围淋巴细胞浸润以及毛囊数量减少。多种因素被认为有助于FFA的进展，包括遗传易感性、激素失衡和免疫功能障碍。考虑到FFA存在家族聚集性，且其被认为是LPP的一种变体，HLA-DQB1*03可能是其与甲状腺疾病关联的基因位点。由于FFA多发生于绝经后妇女，To和Beecker研究发现大多数FFA患者缺乏雄激素，由此推测FFA和甲状腺疾病与激素失衡存在联系。Th1介导的炎症反应会破坏毛囊，影响毛囊干细胞的再生能力，从而导致FFA的发生，而T淋巴细胞失衡的致病机制同样存在于AITD等甲状腺疾病中。 

脱发作为一种普遍存在的皮肤问题，日益受到人们关注。TH可通过TR从多方面影响毛发周期。多项研究结果显示脱发与甲状腺疾病存在联系，包括AITD和甲状腺功能障碍等。甲状腺疾病与脱发的联系建立在多个方面，包括TH对毛囊及相关炎症通路的影响、自身免疫和遗传基因方面。甲状腺功能障碍，如甲状腺功能亢进或减退，与AGA和TE 密切相关；而AITD主要与AA和LPP等相关，此类患者常伴有TPO-Ab和TG-Ab等表达水平异常，但不一定伴有甲状腺功能障碍。目前针对无甲状腺疾病症状的脱发患者是否应进行相关筛查仍存在争议考虑到脱发和甲状腺疾病之间的紧密联系，及时进行相关筛查可避免漏诊潜在的甲状腺疾病，有助于制定更全面和有效的治疗方案。

参考文献：

1.束颜佳,张越竹,王楠,董正邦.甲状腺疾病与脱发相关性的研究进展[J].临床皮肤科杂志,2025,54(10):620-623.

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3.PAUS R,RAMOT Y,KIRSNER R S, et al.Topical L-thyrox-ine: the Cinderella among hormones waiting to dance on the floor of dermatological therapy?[J].Exp Dermatol,2020,29(9):910-923.

4.其他文献略。

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