雄激素性脱发(androgenic alopecia，AGA)又称脂溢性脱发，与多遗传基因相关，属于非瘢痕性秃发的一种。患者毛囊受损，毛囊细胞呈进行性减少的趋势。此病男性多见，近年来有年轻化趋势。AGA不会直接影响身体健康，但因其对外在形象有影响，所以会给患者带来较大的心理负担。有研究显示约80%AGA患者的生活质量受到脱发的影响，严重者甚至存在不同程度的抑郁和焦虑倾向。为此，AGA的治疗也受到极大的关注。

AGA的手术治疗

1、毛发移植术： 

毛发移植术就是通过手术在患者 的脱发处移植来自其余健康部位毛发的治疗方法，它能快速改善脱发，也可作为永久性脱发的治疗手段。毛发移植主要采用自体毛发移植。传统的移植方式有毛囊单位移植、皮片移植等。目前毛囊单位移植应用较多，术后成活率、移植效果均较好，主要通过头皮条切取、毛囊单位提取、ARTAS9机器人代植发技术这3种方式获取毛囊单位。

目前也有许多新型毛囊分离的手术方式，如毛囊去皮分离法，这种方法将毛囊和与其相连的皮肤组织分离开来，尤其是皮脂腺开口以外的皮肤组织要尽量完整切除，以避免术后形成“鸡皮疙瘩”样瘢痕，甚至形成囊肿。郑婳彦等对应用毛囊去皮分离法进行毛囊分离并移植的AGA患者进行观察和随访，发现其移植术后各项指标均优于传统毛囊分离方法，术后3个月毛囊存活率较传统毛发移植术提高4.7%(51.78%比47.08%)，而并发症发生率下降30.43%(4.35%比34.78%)。

临床上毛发移植术联合其他治疗手段的应用也比较广泛，如毛囊单位提取移植术联合富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)治疗继发性瘢痕秃发，术后毛发成活率、患者满意率均比单纯毛发移植术高出10%以上；利用扩张后的头皮瓣进行毛发移植对大面积瘢痕造成的秃发进行美学设计修复可取得良好效果和预后，权鑫等应用头皮扩张术修复瘢痕性秃发患者共18例，随访5个月至3年，发现扩张皮瓣成活良好，毛发分布、密度生长方向等均正常，且手术瘢痕不明显，手术并发症较少，主要并发症(切口感染)2例(11.1%)，次要并发症(注水管口局部感染)1例(5.5%)。对于重度脱发患者，毛囊数量不足将严重影响治疗效果，枕部供区的毛囊往往杯水车薪。采用非头皮供区毛发移植，移植除头皮外的其他部位毛发，如胡须联合头发移植、胸毛毛囊移植、腿毛移植修复发际线等均有较好的临床效果。 

2、毛囊类器官移植：

毛囊类器官来源广泛，如小鼠表皮干细胞、皮肤前体细胞、上皮细胞、间充质细胞、成纤维细胞、人毛乳头细胞等。毛囊类器官也用于疾病模型构建。例如，Xiao等通过构建毛囊类器官模型发现，应激状态下去甲肾上腺素和β-肾上腺素能受体Adrb2使白介素(interleukin，IL)-18和IL-1β显著上调，诱导巨噬细胞向M1极化，进而诱发免疫反应和脱发，这一研究证明压力、应激、免疫和脱发之间存在联系。Xie等在人工基底膜中实现具有特定的隔室毛囊类器官的完整再生，为研究毛囊相关疾病提供了可靠的模型。另外，在药物筛选和新药开发方面，毛囊类器官也有用途，如许多有关衰老脱发的药物研制都与其有关。Allmeroth等将N1-乙酰亚精胺加入毛囊类器官中，发现其能促进细胞周期进程从而影响细胞命运，逆转衰老脱发。 

毛囊类器官移植在再生医学领域表现出独特优势。毛囊类器官包含毛囊和黑素细胞，在AGA和白癜风的治疗上有巨大前景。Kageyama等在体外培养出了高再生率的毛囊类器官，并且移植后仍表现出强大的毛发再生能力。另外，将毛囊、汗腺及皮脂腺 等多个类器官组装在一起，能够构建更加完整的皮肤类器官，既符合整体思维，又提高了移植成功率，应用前景广阔。 

然而，类器官移植也存在一些缺点：(1)对于类器官培养尚无统一标准，细胞来源多样、形态大小不一、 培养条件复杂，目前无法达到标准化或批量化生产；(2)现有类器官附属物种类不全，体外模拟的脂质代谢、血液循环等生理过程与体内相应生理过程仍有不小差异；(3)体外培养所需的培养基、生长因子等试剂也尚无统一标准。此外，对于类器官生长情况和功能检测的标准也是众说纷纭。总体而言，手术治疗AGA效果显著，但存在技术难度大、费用高昂、术后恢复时间长、毛发移植成活率难以保证，以及存在手术并发症等问题。此外，手术并不能从根本上延缓AGA的进展。 

非手术治疗

1、药物治疗： 

米诺地尔：米诺地尔是目前唯一获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗脱发的药物，可使钾离子通道开放、血管平滑肌松弛、小动脉扩张，从而加速血液循环。研究表明，米诺地尔可调控脯氨酸羟化酶的活性，激活低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible  factor-1，HIF-1)与血管内皮生长因子(vascular  endothelial growth factor，VEGF)介导的信号通路，刺激毛囊中VEGF及VEGF受体的表达，而VEGF可以刺激血管生成，增加头皮血供，从而加速毛发生长。既往研究表明，米诺地尔有增强毛囊生长相关信号通路活性的功能，使毛囊生长期变长、休止期变短，使毛发 生长维持时间相对增多。此药物目前已经应用于临床且取得显著疗效。有研究显示，患者在治疗前发量为98根/cm2，低剂量口服米诺地尔(0.25~5.0mg/d)3个月后，发量增加至140根/cm2。 

5α-还原酶抑制剂(5α-reductase inhibitor，5α-RI)：在3种5α-还原酶中，Ⅱ型5α-还原酶与AGA相关性最强。Ⅱ型5α-还原酶的生物活性可被非那雄胺明显抑制，从而导致双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)的水平下调，使毛囊对雄激素敏感性下降，减轻了雄激素对毛囊的损伤。一些发现表明，非那雄胺可通过降低DHT水平来增加真皮中胰岛素样生长因子-1的产生，从而显著改善脱发，但雄激素水平下降会影响男性性功能。以度他雄胺为代表的第2代5α-RI对Ⅰ、Ⅱ型5α-还原酶均能产生广泛的抑制作用，其效力强于非那雄胺。一项针对米诺地尔和非那雄胺反应不佳的病例研究显示，每天服用0.5mg度他雄胺，6个月后患者的脱发情况出现临床改善，9个月后改善效果更为显著。 

雄激素受体(androgen receptor，AR)拮抗剂：雄激素剥夺治疗即去势，是使用AR拮抗剂抑制AR激活、阻止AR核转位，进而减少AR与DHT的结合。甾体类抗雄激素药物被认为是第1代AR拮抗剂，如醋酸环丙孕酮、氯地孕酮、烯丙雌醇，但这些药 物拮抗活性较弱，治疗效果差，且组织选择性低、不良反应多，易导致肝毒性、心脏毒性，还会干扰性欲。第2代AR拮抗剂则为不良反应较小的非甾体类AR拮抗剂，如螺内酯、恩扎卢胺、阿帕他胺等，药物活性与第1代相比有明显改善。近年来的研究显示，新型AR拮抗剂层出不穷。例如，国内某药企自主研发的化合物GT20029(酊/凝胶)就是一种新型靶向AR-蛋白降解嵌合体，这也是全球首个进入临床的外用AR-蛋白降解嵌合体，目前用于治疗AGA和痤疮，其临床试验进展顺利，安全性和患者依从性均良好，临床试验也即将进入Ⅲ期， 展现出巨大的临床应用潜力。 

前列腺素及前列腺素类似物：Blume-Peytavi等开展的临床试验发现，经拉坦前列腺素处理的小鼠，其毛发密度显著增加。Khidhir等通过体外实验进一步证实，毛囊细胞应用前列腺素后的生长状况优于加用前列腺素受体拮抗剂组，且生长周期更短。 这些研究证明了前列腺素及其类似物具有促进毛发生长的作用。体外研究表明，盐酸左西替利嗪能抑制前列腺素D2及其受体GPR44的信号通路，上调Akt激酶通路表达，从而促进人毛乳头细胞的增殖和生长，促进毛发生长。因此，前列腺素及其受体可作为AGA领域一个比较有研究价值的靶点。 

Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂：选择性JAK信号通路抑制剂(如托法替布，一种小分子JAK1和JAK3抑制剂)可直接阻断γ干扰素/IL-15正反馈循环，进而抑制JAK/信号转导及转录激活因子通路，干扰滤泡干细胞表面蛋白转录和炎性细胞因子的产生。同时，它还能减少T细胞活化和炎症细胞浸润，逆转免疫失衡状态，从而避免T细胞介导的免疫攻击，最终改善毛囊状态。 

混合谱系激酶结构域样蛋白质(mixed lineage  kinase domain-like protein，MLKL)靶点：既往研究证明，MLKL参与了细胞坏死和程序性凋亡的过程，同时其对毛发周期调控产生影响。有研究发现，在小鼠AGA脱发区发现MLKL过表达，与受体相互作用蛋白1、3发生作用，形成坏死小体[即受体相互作用蛋白质1-受体相互作用蛋白3-MLKL复合物，受体相互作用蛋白激酶1、3-混合谱系激酶结构域样蛋白，坏死复合物]，并通过实验证明下调MLKL表达可恢复小鼠毛发生长，使用选择性MLKL抑制剂磺酰胺后，坏死小体与下游效应子的作用受到抑制，进而抑制由其介导的细胞坏死和凋亡，最终恢复头发生长。 

调节细胞代谢的药物：咖啡因能够抑制磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的分解减少，从而使细胞内cAMP水平升高，细胞内能量供应和信息传递增强，最终减轻因能量不足导致的头发生长不良和脱发。 

抗氧化剂：某些天然化合物及其提取物如牛蓟素、白藜芦醇、人参皂苷、番石榴 、杜鹃花、天竺葵等，可作为抗氧化剂，它们通过减少毛囊中的活性氧来调控毛囊的周期变化，刺激头发生长。 

天然糖类药物2-脱氧-D-核糖(2-deoxy-D-ribose，2dDR)：2dDR作为一种具有促进血管新生和加速伤口愈合作用的糖类化合物，为AGA治疗提供了新的研究方向。Li等发现，2dDR能刺激大鼠血管生成、内皮细胞增殖并加速伤口愈合，仅需数天即可观察到显著疗效。Yar等的体外实验进一步证实了2dDR强大的促血管生成能力。Dikici等发现，2-脱氧-L-核糖-海藻酸钠水凝胶在AGA小鼠中显示出持续促毛发生长的潜能，疗效与米诺地尔组相当，甚至在血管数量、毛囊长度和密度等方面有更好的效果。目前认为，2dDR可使VEGF的表达上调，从而刺激血管生成和头发生长，后续研究应当设置2dDR组、VEGF抑制剂组、空白对照组、米诺地尔组和安慰剂组，通过检测各组VEGF水平，进一步明确2dDR的作用机制。另外，2dDR对于化疗导致的脱发、眉毛和睫毛脱落也有一定治疗作用。总之，2dDR天然存在、来源丰富、价格低廉且性质稳定，并且可以由多种生物材料负载，靶向释放至新生血管部位，作用时间长、作用效果强，是一种十分有前景的AGA新药。 

Wnt通路调节剂：Dickkopf相关蛋白1、2、4是Wnt/β-联蛋白(β-catenin)通路的天然抑制剂，其与胞膜上的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6和一种人含环状结构跨膜蛋白Kremen-1/2结合，从而抑制经典的Wnt/β-catenin信号通路。另外，中草药也可通过这一通路在生发中发挥重要作用。有研究证明，炆何首乌能显著上调Wnt/β-catenin通路中信号蛋白的表达，继而降低雄激素水平；副干酪乳酪杆菌CCFM1349也能促进Wnt/β-catenin通路的作用，使多种生长因子表达上调、抑制毛囊细胞凋亡。 

自噬调节剂：自噬调节剂作用于特定的信号通路，激活或抑制自噬活性，调控毛囊周期，有利于毛发生存、改善脱发。张敏等发现并证实了霍山石斛通过激活自噬关键因子微管相关蛋白1轻链3Ⅱ和抑制凋亡因子Bcl-2和转化生长因子-β1的表达来促进生发。 

多肽搭载生物素：生物素三肽-1/生发肽由3种活性成分(齐墩果酸、生物素和芹菜素)构成。其中，齐墩果酸通过抑制5α-还原酶来抑制雄激素向DHT转化；生物素改善头皮血流状态，为毛囊提供能量；芹菜素作为抗氧化剂，可减少外界刺激引起的应激性脱发。 

2、注射疗法： 

外泌体：Kwack等发现，源自角蛋白支架的三维球体(3-D)培养的真皮乳头间叶细胞(dermal  papillary cell，DP细胞)的外泌体有促细胞增殖作用，并增强DP细胞生长因子的表达。Hu等对二维培养的DP细胞和三维培养的DP细胞之间的差异表达基因进行微小RNA(miRNA)阵列分析，在三维培养的DP细胞外泌体中检测到更高水平的微小RNA(miR)-218-5p。此类外泌体能抑制Wnt信号抑制剂SFRP2的表达，上调β-catenin表达，同时影响毛囊周期；随后β-catenin的含量增多又形成正反馈，持续激活Wnt通路，进一步增强促毛囊生长的效应。 

干细胞注射：干细胞注射是AGA最主要的治疗手段，包括干细胞直接注射、培养液注射、胞外囊泡注射等。一项AGA患者的回顾性临床研究显示，有2/3的脱发患者接受干细胞注射1~6个月后头发的密度、厚度、毛囊数量大幅上升，脱发明显减轻。毛囊间充质干细胞可以调节Wnt、Shh、Notch和骨形态发生蛋白等信号通路的表达，促进毛囊、皮脂腺等多种结构的形成。目前干细胞疗法有望治愈AGA，但其临床安全性、注射成功率等问题仍未得到完全一致的认证，尚需进一步深入研究予以验证。 

PRP：PRP指富血小板血浆，它是自体全血经离心后得到的血小板浓缩物，血小板浓度高，生长因子和细胞因子含量丰富，在抗炎、抗衰老、促进创面愈合等方面作用强大，已广泛应用于各种外科手术、心脏手术、骨科手术、整形手术和医美领域。PRP中大量的VEGF与VEGF受体作用，刺激血管生成，改善微环境，促进细胞增殖。此外，PRP还能通过对炎症因子表达的抑制作用，直接对抗炎症。Meta分析显示，注射PRP的实验组与接受胎盘提取物或达肝素钠和含有鱼精蛋白的微粒治疗的两类对照组相比(没有安慰剂对照)，PRP组毛发密度、数量、厚度显著增加。PRP不良反应相对较少，同时PRP来自患者自身，不会引起交叉感染及免疫排斥反应。然而，不同来源、不同获取方式的PRP治疗AGA的有效周期、所需治疗剂量和频率、起效成分各不相同，且尚无明确的应用指南，疗效稳定性较差。此外PRP最佳制备方法及制备后激活与否，尚且存在争议。浓缩生长因子(concentrated growth factor，CGF)是一种有更强作用的PRP，其生长因子、细胞因子和CD4+T细胞浓度均较PRP有不同程度的提升，富含超过20种高浓度的生长因子，这使它具有更加稳定的疗效。另外，CGF的制备更加简单快速，只需单次自旋离心，无需额外操作。CGF是继PRP和富血小板纤维蛋白之后的第三代自体血小板浓缩物，代表了当前再生医学领域在脱发治疗中的最新进展。这一技术由意大利医生Sacco于2006年首次提出并应用于临床，经过近20年的发展和完善，现已成为皮肤科和整形科治疗脱发的重要选择。 

A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BoNT-A)：BoNT-A可对乙酰胆碱的释放产生抑制作用，起到一定的松弛肌肉的效果，对于局部血流状态有改善作用。所以，在脱发部位注射BoNT-A后，丰富的血流环境可促进毛发生长。此外，BoNT-A还能干扰雄激素代谢，清除累积的DHT，并通过影响皮脂腺活动抑制局部炎症反应。此外也有报道称BoNT-A联合其他治疗方式效果更好。 

3、激光治疗：

激光治疗更加方便快捷，被更多的患者所选择。低能量激光疗法(low energy laser therapy， LELT)、CO2点阵激光等，可能与三磷酸腺苷的产生、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)和HIF-1等转录因子的表达有关，抑制活性氧(reactive oxygen  species，ROS)和活性氮与NF-κB信号通路的激活，进而减轻炎症反应和细胞损伤。另外，有实验证实，LELT可使前列腺素E2水平降低，转化生长因子-β1与IL-10水平升高，最后促进生发。有研究表明，LELT、CO2激光治疗等能影响某些生物过程，涉及转录调控、蛋白表达和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)形成、Wnt/β-catenin通路的激活、毛囊生长期诱导或延长，上调与伤口愈合相关的各种生长因子的表达等，其中，ECM的增多为真皮乳头细胞提供了更大的生长空间，从而促进头发生长。另外，激光联合其他疗法(如点阵CO2激光联合激素类药物、米诺地尔)对AGA有更好的疗效。微针射频通过微针穿过角质层屏障，导入高能射频能量，促进细胞修复和再生。研究表明，微针射频能显著提高药物在局部皮肤的经皮吸收率，与其他药物联用疗效更好。此外，微针造成的微小创口和高能射频能量引起的刺激和热损伤不仅无害，还能在伤口修复过程中刺激毛囊生长并加速毛发周期循环。 与移植手术相比，激光治疗操作简单，造成的创伤较小、操作后恢复更快。相对于普通药物治疗，激光和微针射频辅助能提高药物、脂肪间充质干细胞条件培养基的利用率，增强治疗效果。 

4、物理治疗：

机械力刺激：左婷婷从中医的皮肤针、梅花针等治疗手段中得到启发，发现机械力刺激能增强自噬体相关蛋白的表达，并显著增加自噬体的数量。这表明机械力刺激可以激活处于休止期的真皮乳头细胞，提高皮肤自噬水平，促进毛发再生。这种物理治疗方案安全有效，患者依从性也比较高，只是需要长期坚持。 

头皮冷疗：目前针对化疗性脱发最主要的治疗方法是头皮冷疗。低温刺激导致血管收缩，毛囊血流减少，化疗药物吸收受阻，进而减轻化疗药物对毛囊的毒性作用；低温还能减弱毛囊活力，降低毛囊对化疗药物的敏感性。研究发现，佩戴冰帽的乳腺癌患者，其脱发率明显低于未佩戴者，而且佩戴时间与预防效果呈正相关；另外，冰帽的尺寸及温度也会影响对脱发的预防效果。但这种方法存在患者体感寒冷、头痛等不良反应，难以在临床推广。也有报道称采用橡皮管和条形橡胶止血带捆绑头部也可以减少毛囊血流，但又引起了勒痕、头胀等情况。 

5、其他治疗：

中药：近年来，中药治疗受到越来越多的关注，患者对其依从性高，尤其是中国患者对其接受度很高。中药的药效温和，而且使用方便，内服外用均可。Škulj等通过数据库检索发现，紫苏中的活性化合物——迷迭香酸能增强细胞活力，并抑制各类雄激素的活性。Lee等发现，灵芝提取物能下调促肾上腺皮质激素释放激素水平，使得丝裂原活化蛋白激酶通路激活受阻，从而延缓毛囊衰老并抑制ROS的产生。中医外科的洗涤方剂海艾汤可用于止痒抗炎、调节免疫，其有效成分可抑制AR表达，下调雄激素水平，并上调Wnt/β-catenin信号通路蛋白的表达，抑制细胞凋亡。另外，杨梅树皮、白雪松种子、绿茶等有抗5α-还原酶活性的作用。我国应用传统中药治疗脱发由来已久，但具体防脱机制尚不明确，需要应用现代科技手段进行深入研究。 

营养物质：全反式视黄酸属于体内维生素A的一种代谢中间产物。Tierney等发现，全反式视黄酸及其转录效应子能调控下游基因SOX9的表达，增强其表达水平，从而促进毛囊干细胞增殖，并可用于表皮修复、伤口愈合和头发再生。另有证据表明，膳食补充剂(Viviscal、Nourkrin、Nutrafol、Lamdapil、Pantogar、OMEGA3和6等)、辣椒素、异黄酮、锌、生育三烯酚和南瓜籽油等都有潜在的防止头发脱落的作用。 

综上，AGA的治疗尽管取得了一定进展，但仍需进一步研究以期发现更多有效的疗法。同时，2dDR等新型化合物的发现也为未来AGA的治疗提供了新的希望和可能，聚焦于这些新疗法的疗效评估、促进其临床应用是未来的趋势。