来源：IBD Daily

生物制剂能够有效预防克罗恩病术后复发，显著降低术后内镜下复发的发生率。随着生物制剂及小分子药物种类增多，克罗恩病术后如何选择生物制剂/小分子药物预防复发成为临床亟待回答的问题。对于术前已接受生物制剂治疗的患者，术后生物制剂的最佳管理策略仍存在较大争议。有研究认为术后维持术前生物制剂方案即可，另有研究则主张更换生物制剂以提高疗效。

针对这一问题，由南京大学医学院附属金陵医院普通外科李毅、章淳杰，安徽医科大学第一附属医院消化内科胡乃中、韩玮、吴娟，浙江大学医学院附属第二医院消化内科陈焰、结直肠外科廖秀军，苏州大学附属第一医院消化内科朱兰香、陈彦君，南通大学附属医院消化内科陆翠华、刘兆修，苏州大学附属第二医院消化内科唐文、陆美娇，南昌大学第二附属医院消化内科王芬芬，南通大学第三附属医院南通市第三人民医院消化内科卞兆连、罗蕾蕾，南京医科大学附属无锡人民医院消化内科孙静等国内9家单位医生共同完成了一项多中心回顾性研究，旨在探索手术前后使用相同与不同生物制剂对克罗恩病术后复发的影响。

该多中心回顾性研究纳入中国9家医疗中心的符合纳入标准的克罗恩病患者队列。纳入标准：2018年1月 - 2024年9月期间接受回结肠切除术并进行回结肠吻合的克罗恩病患者；年龄18-75岁；术前至少接受过1种生物制剂治疗；术后6个月内接受至少1种生物制剂预防性治疗；术后6-18个月内接受有效的结肠镜检查以评估内镜下复发。

主要终点为术后6-18个月内首次内镜检查的内镜下复发率，定义为Rutgeerts评分为 i2、i3 或 i4 级。次要终点包括：术后6-18个月内首次结肠镜检查中不同 Rutgeerts 评分的患者比例、该期间内镜复发的 Kaplan-Meier 生存曲线、术后6个月和12个月的粪钙卫蛋白、C反应蛋白及白蛋白水平等。

研究对742例初步符合条件的回肠结肠切除吻合术的克罗恩病患者进行了筛选。排除不符合纳入条件者之后，最终将术后接受的生物制剂类别与术前暴露过的生物制剂类别一致的患者归为 “一致组” (n=177)；将术后转换至术前从未接触过的生物制剂类别的患者归为 “转换组” (n=50)。

研究发现术前及术后使用的生物制剂包含了当前的主要种类：英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维多利珠单抗。与一致组相比，转换组术前使用乌司奴单抗的患者比例更低 (2.0% vs 30.5%)、转换组从最后一次使用生物制剂到手术的中位间隔时间更长 (16 周 vs 8 周)。术前最后一次使用的生物制剂类型存在差异：一致组以英夫利西单抗 (55.4%) 和乌司奴单抗 (27.7%) 为主，转换组则以英夫利西单抗 (66.0%) 和阿达木单抗 (20.0%) 为主。术前使用生物制剂的种类数量也存在差异：转换组患者术前仅使用过 1 种或 2 种生物制剂 (分别占 92.0% 和 8.0%)，而一致组患者术前使用过的生物制剂种类为1-4种 (P=0.041)；术前停用最后一种生物制剂的原因不同：转换组因 “继发性应答丢失” 而停药的比例更高 (56.0% vs 25.4%)。上述组间差异均达到统计学意义。

所纳入的227例患者中有87例 (38.3%) 在术后6-18个月内首次结肠镜检查时出现内镜下复发。维持原方案组从手术到内镜检查的中位时间为8 (7,12) 个月，更换方案组为10 (7,13) 个月，两组差异无统计学意义 (p=0.276)。图 1A 展示了两组术后生物制剂预防复发的疗效，结果显示两组内镜下复发率无统计学差异 (40.7% vs. 30.0%，p=0.170)。图 1B展示了不同 Rutgeerts 评分的分布比例，两组差异亦无统计学意义 (p=0.566)。Kaplan-Meier 生存曲线显示，两组术后6-18个月内镜下无复发生存率无显著统计学差异 (log-rank p=0.128，图 1C)。按复发危险因素数量分层后，≤2个危险因素的患者149例，>2 个危险因素的患者78例。在≤2 个危险因素的患者中，更换方案组内镜下复发率显著低于维持原方案组 (20.6% vs. 40.0%，p=0.038；图 1D)，Kaplan-Meier 分析显示更换方案组内镜下无复发生存时间更长 (log-rank p=0.046；图 2E)。在>2 个危险因素的患者中，两组内镜下复发率及内镜下复发时间均无显著差异 (p=0.562；log-rank p=0.762，图 1D-1F)。

图1 一致组和转换组术后 6 至 18 个月首次内镜下复发情况对比。（A）内镜下复发率对比。（B）平均Rutgeerts 评分占比。（C）比较无内镜下复发生存率的 Kaplan-Meier 曲线。（D）按风险分层的内镜下复发率对比。（E）针对风险因素≤2 个的患者，比较其无内镜下复发生存率的 Kaplan-Meier 曲线。（F）针对风险因素＞2 个的患者，比较其无内镜下复发生存率的 Kaplan-Meier 曲线。

全队列逻辑回归分析用于评估与内镜下复发相关的临床因素。多因素逻辑回归分析结果显示：既往肠切除史 (OR=2.47，95% CI：1.36-4.50，p=0.003)、术前使用生物制剂种类更多 (OR=2.06，95% CI：1.20-3.53，p=0.009) 及术前生物制剂停用持续时间更长 (OR=1.01，95% CI：1.01-1.01，p=0.017) 是内镜下复发的独立危险因素；而手术年龄≤30 岁是内镜下复发的独立保护因素 (OR=0.54，95% CI：0.30-0.99，p=0.045)。

校准混杂因素的倾向性匹配后，31 例患者 (45.6%) 在术后6-18个月内首次结肠镜检查时出现内镜下复发。维持原方案组从手术到内镜检查的中位时间为 9 (7,13) 个月，更换方案组为 10 (7,12) 个月，两组差异无统计学意义 (p=0.768)。如图 2A 所示，McNemar 检验显示，更换方案组内镜下复发率显著低于维持原方案组 (29.4% vs. 61.8%，p=0.027)。图 2B 显示，更换方案组的平均 Rutgeerts 评分亦显著低于维持原方案组 (0.85 vs. 1.50，p=0.027)。Kaplan-Meier 生存曲线显示，更换方案组术后 6-18 个月内内镜下无复发生存时间显著长于维持原方案组 (log-rank p=0.049，图 2C)。采用条件逻辑回归分析识别与内镜下复发相关的临床因素 (考虑匹配对)。单因素分析显示，更换生物制剂是唯一与内镜下复发显著相关的因素，且与更低的内镜下复发风险相关 (OR=0.31，95% CI：0.11-0.85，p=0.023)。

图2 倾向得分匹配后，一致组与转换组首次术后内镜下复发（6-18 个月）情况对比。（A）内镜下复发率对比。（B）平均Rutgeerts 评分对比。（C）比较无内镜下复发生存率的 Kaplan-Meier 曲线。

本研究发现，对于术前暴露于生物制剂的克罗恩病患者，术后继续原有生物制剂治疗或转换生物制剂治疗均能有效预防内镜下复发。校正潜在混杂因素后，更换生物制剂作为预防方案可以获得更优的内镜下结局。此外，术后生物制剂治疗决策应考虑术前药物反应、个体治疗需求及复发风险相关因素，如术前使用生物制剂种类更多及术前生物制剂停用持续时间更长均与术后内镜下复发相关。未来需开展大规模前瞻性研究，以更好地明确克罗恩病患者术后生物制剂/小分子药物的选择策略及其对复发的影响。

致谢

东部战区总医院李毅教授团队供稿