肝纤维化是多种病因（如慢性病毒性肝炎、酒精性/非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积、寄生虫感染及自身免疫性疾病等）诱导的慢性肝损伤病理结果，其特征为细胞外基质（ECM）过度合成与异常沉积。该过程导致肝实质结构破坏并形成假小叶，最终可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌等终末期肝病。肝纤维化的发病机制涉及全身性修复反应，其具有高度复杂性。由于单一靶点药物难以调控整体病理网络，目前临床尚缺乏疗效明确的化学或生物制剂。多项研究显示，中医药在肝纤维化防治领域具有独特优势。大量临床证据显示，中药在抗肝纤维化方面具有多靶点、多途径、多通路的整体调节优势。虽然中药在临床已广泛应用，但其作用机制尚未完全阐明。本文就近年国内外中药抗肝纤维化的机制研究进展进行综述。

1肝纤维化的病理机制

1.1   中医学病因病机

肝纤维化的中医学病因病机主要基于脏腑功能失调、气血津液运行失常和病理产物积聚的理论。虽然“肝纤维化”是现代医学概念，但根据其临床表现，如胁痛、腹胀、乏力、黄疸等，中医将其归属于“胁痛”“积聚”“癥瘕”“黄疸”“臌胀”等范畴。其核心病机可概括为“本虚标实”，即在正气亏虚的基础上，湿热、疫毒、气滞、血瘀、痰浊等病理因素相互交结，痹阻肝络。其核心病理环节为瘀血阻络，肝纤维化的微观病理改变，如肝窦毛细血管化、Disse间隙胶原沉积、假小叶形成，在中医理论中被高度概括为“瘀血痹阻肝络”，这是中医认识和治疗肝纤维化的关键切入点。理解肝纤维化的中医病因病机，对于指导临床辨证论治具有重要的意义。 

1.2   西医学机制

1.2.1   肝星状细胞（HSC）活化

肝纤维化是由多种病因诱导肝损伤引发ECM病理性沉积的复杂过程。生理状态下，HSC定位于肝窦周隙，维持静息表型。当受到炎症因子或氧化应激等损伤信号刺激时，HSC活化并分化为肌成纤维细胞，其特征性标志为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。活化后的HSC在损伤部位异常增殖、迁移，并大量分泌Ⅰ型及Ⅲ型胶原等ECM组分，从而驱动肝纤维化进程。在此过程中，TGF-β作为HSC活化的核心调控因子，通过介导Smad3磷酸化上调胶原基因表达，被公认为强效的促纤维化细胞因子。 

1.2.2   代谢重编程驱动肝纤维化

代谢重编程是指细胞为适应特定环境或应激状态，以满足能量、物质和信号需求进而重新分配代谢路径。研究表明，代谢重编程在慢性炎症和纤维化过程中发挥重要作用。肝巨噬细胞和HSC作为关键的两种效应细胞，在活化过程中表现出显著的代谢重编程，包括糖酵解增强、脂质代谢改变和氨基酸代谢异常，两者通过代谢物-信号通路-表观遗传网络形成正反馈循环，推动肝纤维化进展。糖代谢异常主要表现为小窝蛋白-1通过上调葡萄糖转运蛋白增强HSC糖酵解，提供活化所需能量。脂质代谢紊乱表现为脂肪酸合成酶过度表达促进HSC脂质积累，激活核因子κB（NF-κB）炎症通路。氨基酸代谢异常表现为谷氨酰胺代谢增强，支持HSC增殖所需的生物合成。 

1.2.3   肝纤维化关键信号通路

肝纤维化的发生、发展涉及多条关键信号通路的协同调控，包括TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin及PI3K/Akt等。这些信号通路通过激活或抑制下游效应因子，驱动HSC活化，继而促进肝纤维化进程。TGF-β/Smad信号通路作为核心促纤维化途径，通过以下机制发挥主导作用：（1）诱导肌成纤维细胞增殖与分化；（2）抑制ECM降解（如上调金属蛋白酶抑制剂表达）。该信号通路是当前肝纤维化研究中机制较为明确、与病理进程高度相关的调控轴。TGF-β通过结合细胞膜上的TGF-β受体，促使Smad2/3磷酸化，并与Smad4形成复合物入核，启动胶原基因转录，诱导胶原蛋白、纤连蛋白合成。TGF-β还可通过抑制金属蛋白酶，上调金属蛋白酶抑制剂，使ECM降解受阻。Wnt/β-catenin信号通路是调控许多肝脏疾病的关键信号通路之一，可通过调控炎症反应、细胞凋亡、氧化应激干预肝纤维化的进程。Wnt配体通过结合Frizzled受体，促进β-catenin蓄积入核，从而激活靶基因，同时与TGF-β协同增强胶原沉积。PI3K/Akt信号通路是肝纤维化发病的关键信号通路，在调节HSC活化与凋亡、肝脏炎症反应、氧化应激、自噬等机制中发挥核心作用。PI3K主要由催化亚基p110、调节亚基p85构成，当细胞受到生长因子、细胞因子等因素刺激时，p110与p85结合的酶活性抑制被解除，p110促进PIP2（磷脂酰肌醇二磷酸）磷酸化产生PIP3（磷脂酰肌三磷酸），进而启动PI3K对Akt等下游靶点的调控。Akt磷酸化后介导下游效应分子［包括mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）等］的活化，进而协调细胞迁移、分化、增殖与凋亡的动态平衡。 

2中药抗肝纤维化的核心作用机制

2.1   抑制HSC的活化和增殖

HSC的持续活化及ECM过度沉积是肝纤维化向肝硬化发展的核心病理环节。现代医学研究表明，受损肝细胞、肝窦内皮细胞（LSEC）及肝巨噬细胞释放的旁分泌信号直接驱动HSC活化；活化的HSC是肝纤维化/肝硬化阶段ECM的主要产生细胞；HSC分化为肌成纤维细胞，分泌大量促炎因子、促纤维化细胞因子及ECM，直接促进肝纤维化进程。因此，靶向抑制HSC活化与增殖成为抗肝纤维化的关键治疗策略。上海中医药大学团队通过体内外实验证实，扶正化瘀方可显著下调α-SMA表达，其抗纤维化机制涉及多靶点调控，包括调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）、CYP4A12（细胞色素P450 4A12）等蛋白，干预TGF-β1/Smad、EGFR信号通路，增强自然杀伤细胞（NK细胞）杀伤功能等。此外，Shao等发现加味桃核承气汤可通过抑制巨噬细胞中Notch信号通路表达，诱导巨噬细胞代谢重编程，进而阻断HSC活化。 

2.2   抑制肝脏炎症和调控免疫

慢性炎症是驱动肝纤维化进程的核心因素。肝脏受损时，中性粒细胞被募集至损伤部位清除凋亡肝细胞，同时释放强效促炎介质；受损肝组织产生的炎性因子进一步加剧肝细胞损伤。这种持续存在的“损伤-修复”循环导致结缔组织异常增生，最终进展为肝纤维化乃至肝硬化。研究发现，金银花-连翘药对通过抑制环氧化酶-2阻断前列腺素E2合成，下调促炎因子表达，显著逆转CCl₄诱导的肝纤维化。软肝颗粒是一种常见的抗纤维化中成药，由枳壳、茯苓等组成，具有补虚清热、活血化瘀的功效，其通过抑制PI3K/Akt通路活化，调控嘧啶代谢紊乱，改善线粒体动力学，减轻氧化应激与炎症反应，从而减轻肝纤维化。加味柴胡当归汤具有气血双补、养阴柔肝的作用，能够降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平及肝组织α-SMA、Ⅰ型胶原表达，双重抑制HSC活化与胶原沉积，延缓肝纤维化的进展。荆防颗粒是荆防败毒散的现代中药制剂，由11味中药组成，包括荆芥、防风等，可降低促炎因子水平，增强抗氧化能力，调控TGF-β/Smad4信号轴，为临床防治提供新靶点。上述方剂均通过“调控炎症-氧化应激-纤维化信号网络”实现多靶点干预，其共性作用包括抑制促炎细胞因子级联反应；阻断HSC活化关键通路（TGF-β/Smad、PI3K/Akt）；恢复基质合成/降解平衡。免疫细胞在肝纤维化的发生与进展中发挥关键作用。作为获得性免疫的核心组分，T细胞激活后可介导细胞免疫应答，维持机体免疫监视、防御及调节功能。其中，CD4⁺T细胞与CD8⁺T细胞作为功能不同的亚群，分别承担辅助性T细胞和细胞毒性T细胞职能。当T细胞亚群比例失衡时，肝纤维化患者易继发严重感染或向恶性病变转化。上海中医药大学团队针对扶正化瘀方抗肝纤维化机制的研究表明，该方剂可通过以下途径发挥作用：（1）调控肝脏CD8⁺T细胞功能表型，间接抑制活化态HSC；（2）重塑免疫微环境，降低外周血CD8⁺T细胞比例，同时提升外周血及肝脏内NK细胞水平、CD4⁺/CD8⁺T细胞比值及NK/CD8⁺T细胞比值。 

2.3   抗脂质过氧化损伤

在重度氧化应激微环境下，衰老肝细胞通过旁分泌作用激活HSC，并上调促纤维化分子表达，加速纤维化级联反应。因此，抗氧化和自由基清除是逆转肝纤维化的重要机制。红树莓因其富含生物活性成分，被证实可减弱氧化应激。其提取物能够协同调控以下通路：（1）调节Nrf2/HO-1信号通路，增强细胞抗氧化能力；（2）调节PPAR-γ通路，改善氧化应激相关代谢紊乱；（3）调节Caspase/PARP信号通路，抑制氧化损伤诱导的细胞凋亡。上述机制共同作用，显著降低蛋白质羰基化水平，减轻氧化应激介导的HSC活化。泽泻汤通过抗氧化应激，降低血清活性氧、丙二醛和谷胱甘肽水平，减少α-SMA表达，从而发挥干预非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化小鼠模型的作用。猕猴桃藤水提物通过以下机制发挥肝保护及抗肝纤维化作用：降低活性氧及脂质过氧化物水平；下调肝组织TGF-β1、α-SMA表达，阻断促纤维化信号传导；抑制间质标志物N-cadherin，上调上皮标志物E-cadherin，维持肝细胞极性。膈下逐瘀汤能够有效改善CCl₄致大鼠肝损伤，其作用机制可能与抗氧化应激、抑制炎症反应及阻断肝纤维化有关。 

2.4   调节促纤维化因子的合成和分泌

特定细胞因子（如TGF-β、IL、TNF-α、PDGF）通过与细胞表面受体结合激活胞内信号级联反应，调控靶基因表达以发挥生物学效应，其中TGF-β作为强效促肝纤维化因子，已成为关键治疗靶标。研究表明，天然活性物质可通过靶向TGF-β网络发挥抗纤维化作用。例如，越橘花青素能显著减轻CCl₄诱导的大鼠肝纤维化，其核心机制在于促进肝实质细胞增殖并抑制TGF-β/Smad/ERK通路基因转录，从而减少胶原沉积；辣椒素（香草胺与支链脂肪酸缩合物）作为红辣椒主要活性成分，通过靶向免疫细胞Notch受体抑制M1型巨噬细胞极化，降低TNF-α分泌；柴胡皂苷D通过降低血清ALT/AST水平、抑制TNF-α/IL-1β/IL-18等促纤维化因子表达，实现肝保护与纤维化缓解。上述发现证实，靶向TGF-β及其协同信号网络（如Notch信号通路）可为肝纤维化治疗提供新策略。 

2.5   调控ECM代谢平衡

ECM是由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白及蛋白多糖构成的三维动态网络，其内嵌多种生长因子与基质降解酶（如基质金属蛋白酶）。通过抑制ECM过度合成或增强其降解效率，可显著逆转肝纤维化病理进程。李茜团队研究表明，柔肝方通过显著下调肝纤维化小鼠模型中α-SMA、Ⅰ型胶原、TGF-β1及纤维化相关蛋白表达，抑制HSC活化并减少胶原沉积，其机制与调控纤维化蛋白网络密切相关；进一步研究发现，柔肝方中的丹酚酸B可作为核心活性成分，通过阻断HSC转分化、抑制活化标志物表达及胶原异常沉积发挥抗肝纤维化作用。吴红雁等从黄芪甲苷水解获得的环黄芪醇在CCl₄诱导肝纤维化小鼠模型中表现出多重保护效应：改善血清ALT/AST水平、降低肝组织Ⅰ型胶原与α-SMA表达、减轻纤维化病理损伤，从而证实其对肝纤维化进程的干预潜力。 

2.6   调控信号通路

2.6.1   调控TGF-β1/Smad信号通路

TGF-β1/Smad信号通路及其调控蛋白网络在肝纤维化进程中发挥核心驱动作用，其中，TGF-β1通过激活下游磷酸化Smad2/3（p-Smad2/3）直接促进纤维化发展。中药抗纤维化研究证实，多种活性成分可靶向该通路抑制HSC活化与ECM沉积，典型代表包括：丹参酮ⅡA通过下调TGF-β1、α-SMA及p-Smad2/3表达，同时上调抑制因子Smad7，显著改善肝纤维化小鼠肝功能及组织病理损伤；而桂枝茯苓丸则通过双重调控机制——抑制TGF-β1/Smad2/3/CELF1促纤维化轴，并激活IFN-γ/p-STAT1/Smad7抗纤维化轴，有效减轻氧化应激与肝窦毛细血管化，逆转门静脉高压及纤维间隔形成。这些发现凸显了靶向TGF-β1/Smad信号通路在肝纤维化治疗中的关键作用。根据肝豆状核变性中医辨证结果，从肝豆状核变性肝纤维化“久病致瘀”及患者先天禀赋不足的证候特点出发，安徽中医药大学神经病学研究所创立肝豆汤Ⅱ号治疗肝豆状核变性小鼠肝纤维化获得了显著疗效，并且研究表明其可通过调控TGF-β1/Smad通路下调Ⅰ型胶原、α-SMA和TGF-β1表达，抑制肝豆状核变性小鼠肝纤维化，减轻铜蓄积诱导的肝脏病理损伤。 

2.6.2   调控Wnt/β-catenin信号通路

在肝纤维化进程中，Wnt/β-catenin信号通路通过调控炎症反应、细胞凋亡及氧化应激等机制发挥核心作用。基于肝纤维化虚实夹杂的中医病因病机，中药以补虚、解毒、化瘀和标本兼治等治法多靶点、多层次调节Wnt/β-catenin信号通路，从而发挥肝保护作用。孙旭等研究表明，膈下逐瘀汤可显著改善CCl₄诱导的肝纤维化小鼠的病理损伤（包括肝细胞坏死、脂肪变性及纤维沉积），其抗纤维化机制与抑制Wnt/β-catenin信号通路的活化有关，具体表现为该方剂可同步下调肝组织中Wnt-1和β-catenin的mRNA转录水平及其蛋白表达。双术抗纤方具有健脾益气、疏肝散结、活血化瘀的功效，可降低肝纤维化大鼠的血清标志物Ⅳ型胶原蛋白、Ⅲ型前胶原、透明质酸、层粘连蛋白水平，减少肝细胞坏死及炎症细胞浸润，减轻肝损伤和肝纤维化程度，其机制可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路及上调PPAR-γ表达有关。薯蓣皂苷是多种中药的类固醇皂苷提取物，薯蓣皂苷可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，减轻CCl₄诱导的大鼠肝纤维化损伤。 

2.6.3   调控PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路通过介导HSC活化、抑制细胞凋亡、增强炎症反应、加剧氧化应激以及引起自噬失调等多种机制，成为推动肝纤维化进程的关键驱动因素。中药有效成分及复方可通过靶向PI3K/Akt信号通路减轻肝纤维化甚至逆转纤维化。血府逐瘀汤是活血化瘀的经典方剂，具有疏肝理气、活血化瘀的功效，能够改善小鼠肝纤维化，降低肝组织羟脯氨酸含量和Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白及α⁃SMA表达，减轻肝脏炎症，并下调肝脏组织中PI3K、AKT1、mTOR、HIF⁃1α（缺氧诱导因子-1α）mRNA水平，其机制可能与调控PI3K-AKT1-mTOR/HIF⁃1α通路有关。红花作为传统中药材，其活血通经、散瘀止痛之功效已为临床熟知。近年的研究进一步揭示，其有效成分红花总黄酮具有明确抗肝纤维化作用，可同时下调肝组织及HSC-T6细胞中p-PI3K、PI3K、p-Akt、Akt的蛋白表达量。该结果提示，红花总黄酮通过抑制PI3K/Akt信号通路的激活，进而发挥抗肝纤维化的生物学效应。扶正化纤方由人参、丹参等组成，对改善肝纤维化疗效确切，其作用机制可能是通过PI3K/Akt/BAD信号通路调控下游Bcl-2、Bax蛋白表达，促进活化HSC凋亡，减少ECM及胶原纤维合成，从而改善CCl₄诱导的肝纤维化小鼠肝内纤维间质沉积。 

2.7   调控肠道菌群

肠-肝轴理论的深化揭示了肠道菌群在肝纤维化进程中的核心作用：肠道微生物及其代谢产物（如内毒素、次级胆汁酸）经门静脉系统迁移至肝脏，调控免疫细胞功能；而肝脏通过胆汁酸肠肝循环反向构建菌群结构，形成双向对话网络。研究发现，口服中药复方（大黄䗪虫丸、当归芍药散等）可通过修复肠道屏障、重塑菌群多样性及调节胆汁酸代谢减轻肝纤维化。未来需通过粪菌移植等技术验证菌群介导效应，并基于肠-肝-免疫轴深入解析菌群扰动影响肝脏炎症及免疫稳态的分子机制（如TLR4/NF-κB信号传导）。 

2.8   抑制肝窦毛细血管化

在肝纤维化进程中，ECM于Disse间隙的异常沉积导致LSEC发生毛细血管化，表现为连续性基底膜形成与窗孔结构消失，从而阻碍肝细胞与血液间的物质交换。值得注意的是，LSEC毛细血管化是肝损伤的早期事件，其发生先于HSC活化及纤维化形成。研究表明，中药可通过靶向抑制促血管生成通路［如VEGF（血管内皮生长因子）信号级联与Notch信号通路］逆转此病理改变。未来研究可结合活体显微成像技术（如双光子显微镜、光片荧光显微术），实现对中药干预下肝窦微循环动态修复过程的在体可视化观测。从马缨丹中提取的毛蕊花糖苷能够逆转LSEC的衰老进程，修复肝窦网络结构，并改善肝窦充血、空泡化、肝细胞坏死及氧化应激等病理改变。其作用机制是通过靶向调控HMGB1-TLR3/4-IRF1信号通路，从而有效防治肝脏缺血再灌注损伤，为新型治疗药物的研发提供了潜在靶点。清毒调肝方由柴胡、黄芩等组成，可减轻肝损伤，改善肝功能，提升免疫水平，干预LSEC去窗孔化和内皮下基底膜沉积，下调层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、血小板内皮细胞黏附分子1（又称CD31）、血管性血友病因子和VEGF mRNA表达，从而抑制血管生成，改善肝窦毛细血管化，减少肝纤维化发生。芪甲柔肝方及其拆方均能够改善肝纤维化大鼠肝功能，减轻病理损伤，抑制HSC活化，减轻肝纤维化及肝窦毛细血管化，其机制与调控VEGF/SRF/c-FOS信号通路有关。 

3总结与展望

中药抗肝纤维化机制研究已取得显著进展，其核心优势在于多靶点、多途径的整体调节作用（图1）。现有研究证实，中药可通过抑制HSC活化、调控炎症免疫反应、拮抗氧化应激、调节促纤维化因子及ECM代谢平衡，有效延缓肝纤维化进程。此外，中药复方能靶向关键信号通路，并通过调节肠道菌群、改善肝窦毛细血管化等途径协同发挥疗效。未来研究需突破以下局限：（1）深化机制解析，明确复方活性成分及多通路协同作用网络；（2）探索新兴靶点，如肠-肝轴、代谢重编程；（3）结合中西医理论，基于辨证分型开发精准方药；（4）加强临床转化，开展多中心随机对照试验验证疗效。通过整合现代技术，如类器官模型、单细胞测序，有望推动抗肝纤维化中药新药的研发与应用。

图1  中药抗肝纤维化核心机制

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