nsMRA非奈利酮已被证实可降低心力衰竭（心衰）及2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者的不良临床结局，但这些获益的相对时间尚未得到明确评估。

非奈利酮对心血管和肾脏的保护何时开始？

本研究对非奈利酮用于心衰患者（FINEARTS-HF试验）和T2DM合并CKD患者（FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD试验，FIDELITY研究）的随机、安慰剂对照3期结局试验进行患者水平分析，评估随机分组后随着时间推移，非奈利酮预防临床结局（首次发生的时间）的累积数量和类型，并评估了非奈利酮对选定临床结局的首次具有统计学意义的获益时间。通过治疗组间观察到的事件差异计算预估预防事件数（每10,000例治疗患者），并以图形方式呈现。

在两个试验人群中，非奈利酮的获益均早期出现且随时间推移而累积（图1）。

这些发现强调了心血管、肾脏和/或代谢疾病患者发生心衰事件的短期风险较高，而非奈利酮可改善这一风险，实现早期获益。在CKD的管理中，非奈利酮在改变肾脏疾病进展的长期风险之前，即可预防心血管事件。

图1. 非奈利酮预防临床事件的时间（每10,000例患者）

MRA在机制上可能改变心肌纤维化和电稳定性相关通路。nsMRA非奈利酮已被证实可改善CKM综合征患者的心血管和肾脏结局，但其对特定死因（即猝死，SD）的影响尚不明确。

研究对三项非奈利酮对比安慰剂的大型3期试验进行了患者水平的汇总分析，以评估非奈利酮对CKM综合征患者猝死的影响。预设分析汇总了FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD，以及FINEARTS-HF的患者数据。猝死由临床终点委员会集中判定。采用逐步向前选择的多变量 Cox 模型确定猝死的独立预测因素，并通过按地区和试验分层的Cox回归模型评估非奈利酮（对比安慰剂）的治疗效果。

在18,991例患者中，2.2%（n=418）（0.77 / 100人年）的患者在2.9年的中位随访期间发生猝死。

nsMRA非奈利酮可显著降低CKM疾病谱患者的猝死风险。

图2. FINE-HEART汇总分析结果

nsMRA非奈利酮可改善T2DM合并CKD患者的心血管和肾脏结局，但非奈利酮在延缓或预防心肾事件方面的长期影响尚不明确。

评估非奈利酮与安慰剂对T2DM合并CKD患者心肾发病和死亡的终身获益。

本研究对FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验（FIDELITY研究）进行患者水平汇总分析，采用经验证的、非参数化和基于年龄相关的精算方法，估算非奈利酮对无心肾发病和死亡的长期生存影响。主要结局为心肾复合结局，包括全因死亡以及预设心血管复合终点（心衰住院、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和肾脏复合终点（CKD进展 [eGFR持续降低≥57%] 或肾衰竭）的各个组成部分。

在12,990例患者中，中位随访3.0年（2.3-3.8 年）期间：

非奈利酮治疗预计可带来具有临床意义的长期无心肾发病和死亡生存获益，进一步巩固了其作为T2DM合并CKD患者指南导向药物治疗关键组成部分的地位。

图3. FIDELITY研究中，非奈利酮对T2DM合并CKD患者无心肾事件生存期的预估终身获益。

A：＞65岁患者按治疗组划分的无心肾发病和死亡生存概率。B：根据基线年龄，与安慰剂相比，非奈利酮带来的无心肾发病和死亡预估生存获益（以年为单位），实线为平滑的估计值，虚线为95% CI

nsMRA非奈利酮可降低T2DM合并CKD患者的心衰住院风险，但这些获益是否因基线心衰风险不同而存在差异尚不明确。

基于糖尿病心梗患者溶栓后心衰风险的评分系统（TRS-HF_DM），评估非奈利酮对不同心衰风险水平患者心衰结局的相对和绝对影响。

研究对FIDELITY研究进行事后个体患者数据分析，评估了非奈利酮与安慰剂对T2DM合并蛋白尿CKD患者临床结局的疗效和安全性。TRS-HF_DM是一种经验证的基于整数的评分（0-7分），通过5项临床变量预测心衰事件：心衰病史（2分）、心房颤动病史、冠状动脉疾病病史、eGFR<60 mL/min/1.73m²、UACR 30-300 mg/g以及UACR>300 mg/g （2分）。根据基线TRS-HF_DM评分，将患者分为4组（0-1分、2分、3分、4分及以上），并分析不同TRS-HF_DM评分组中非奈利酮对心衰住院或心血管死亡的相对和绝对治疗效果。

在12,990例患者中，99.95%（n=12,984）的患者有可用数据计算TRS-HF_DM评分。评分0-1分、2分、3分、4分及以上的患者比例分别为7.3%、34.9%、37.9%和19.9%。

在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮可降低心衰住院或心血管死亡风险，且心衰事件高风险患者的绝对获益更大。

图5. FIDELITY研究中，基于TRS-HF_DM险分层，非奈利酮较安慰剂5年心血管事件绝对风险降低情况

nsMRA非奈利酮已被证实可降低T2DM合并CKD患者的肾脏疾病进展风险和心血管事件风险。利尿剂广泛用于CKD患者的治疗，但关于该人群中利尿剂强化治疗的预后相关性数据有限。

本研究是对FIDELITY研究的事后分析，评估了新增袢利尿剂（LD）使用需求与后续全因死亡率之间的关联。并根据基线eGFR和UACR，在初始使用利尿剂的患者中评估了非奈利酮与安慰剂对新增袢利尿剂使用的治疗效果，还探讨了非奈利酮对扩展心血管复合终点的影响——该终点在FIDELITY研究预设的心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心衰住院终点基础上，增加了新增利尿剂使用这一指标。

在FIDELITY研究的12,990例患者中，78%（n=10,194）的患者基线时未使用袢利尿剂，22%（n=2,107）的患者在随访期间新增使用袢利尿剂。

在T2DM合并CKD患者中，约五分之一的患者会出现新增利尿剂使用需求，且这与后续更高的死亡率相关。非奈利酮治疗可显著降低新增袢利尿剂使用风险，且该效果在不同肾功能范围内均一致。这些数据突显了非奈利酮在T2DM合并CKD患者中降低利尿剂使用的潜力。

图6. A. 新增袢利尿剂使用的总体治疗效果；B. 基于基线eGFR分层，新增袢利尿剂使用的发生率；C. 基于基线UACR分层，新增袢利尿剂使用的发生率。