作者：广西中医药大学附属瑞康医院关节与运动医学科 黄泽钦
膝关节骨性关节炎是一种退行性骨关节病，以关节软骨退行性改变、软骨下骨病变和滑膜炎症为临床特征，导致关节疼痛、活动受限甚至出现关节畸形及功能丧失。临床上膝关节骨性关节炎的发病率逐年上升，严重影响患者生存质量。然而，膝关节骨性关节炎的发病机制尚未明确，而且西药治疗存在诸多副作用。因此，探究膝关节骨性关节炎发病机制并寻求更合理的干预方式对于预防和治疗膝关节骨性关节炎具有重要意义。随着对中医药研究的不断深入，其在退行性疾病预防和治疗方面展现出独特优势。中医学将膝关节骨性关节炎归属于膝痹病范畴，其基本病理机制为邪气留滞肢体经络，进而导致气滞血瘀，日久成瘀、成虚，与疾病进展过程基本符合。研究表明中医药可有效预防和治疗膝关节骨性关节炎，其有效性和安全性高于非甾体抗炎药物，而且副作用较少，同时还具有多药物靶点、多途径干预疾病的特点。中医药可以通过调控免疫炎症、干预细胞自噬、抑制细胞凋亡、抗氧化应激反应、维持肠道菌群稳态等方面调控软骨基质代谢、维持关节稳态。笔者旨在对膝关节骨性关节炎的发病机制及中医药干预的相关研究作一综述，报道如下。
免疫炎性反应
早期创伤、机械应力等因素造成软骨细胞及细胞外基质因创伤、凋亡产生各种碎片，激活免疫细胞相关模式识别受体，如Toll样受体、NOD样受体，补体级联反应，从而激活下游炎症信号通路，释放炎性细胞因子、趋化因子，诱发炎性反应。基质金属蛋白酶13（MMPs-13）基因及其蛋白是细胞外基质损伤和关节软骨降解的重要指标之一，固有免疫受体CD14、TLR-4活化，激活NF-κB信号通路，导致MMPs-13基因及其蛋白高表达。感觉神经系统与固有免疫系统存在双向交流，一方面可直接通过模式识别受体（PRR）识别关节组织降解产生的损伤相关分子模式（DAMPs），激活感觉神经元PRRs而产生疼痛；另一方面激活细胞因子和趋化因子可以激活感觉神经元受体，导致神经元兴奋和敏感化而引起疼痛。研究发现软骨细胞和滑膜细胞均表达补体因子，当损伤发生时，软骨组织和滑膜组织释放补体激活片段，使其结合受体促进炎症反应，导致软骨退化及关节炎症。在固有免疫基础上激活适应性免疫，进一步加剧膝关节骨性关节炎的关节组织损伤和炎症反应。T细胞通过分泌细胞因子和生长因子促进细胞外基质降解和重塑，B细胞通过分泌抗体和炎性细胞因子来调节细胞外基质降解。软骨初始损伤后释放软骨特异性自身抗原，包括T细胞、B细胞在内的免疫细胞浸润关节组织，细胞因子和趋化因子从关节中不同种类细胞中释放出来，MMP和前列腺E2等软骨降解因子被释放，导致关节软骨损伤。破骨细胞在骨代谢和更新中起着至关重要的作用，活化T细胞通过调节核因子Kappa-B配体受体激活剂和骨保护素之间的平衡来调节骨流失和关节破坏。研究发现膝关节骨性关节炎的滑膜炎症主要以巨噬细胞、T细胞、肥大细胞等免疫细胞浸润为主，以TNF-α、IL-1促炎细胞因子常见，负责软骨稳态向软骨更多的分解代谢和降解转变。因此，固有免疫是机体的第一道防线，对于膝关节骨性关节炎的炎症产生及其他发病机制的激活具有重要作用。模式识别受体是固有免疫激活关键因素，抑制和阻止其识别膝关节骨性关节炎有关配体分子，有利于减少炎症反应和激活固有免疫系统。
中药单体和复方可以干预免疫系统的激活，从而减轻软骨退行性改变、炎症反应。一些中药单体及其有效成分可以抑制固有免疫受体及其激活的相关信号通路。陈景涛等研究发现黄芪多糖可以降低膝关节骨性关节炎大鼠模型中的核因子KBp65、TLR4、MyD88蛋白表达水平，抑制Toll样受体4、核因子KBp65通路活化，降低炎症因子水平，从而减少细胞外基质降解、炎症反应，改善关节损伤。一些中药单体对固有免疫细胞活化具有抑制作用，He等研究发现乌头提取物Songorine通过抑制M1巨噬细胞复极化导致炎性细胞因子IL-1β和IL-6的表达显著降低，还可使M2巨噬细胞标志物CD206和抗炎细胞因子IL-10的表达上调，向抗炎M2表型转变，发挥抗炎作用。研究发现梓醇可以通过抑制NOD2信号通路来抑制MMPs和炎性因子表达，从而对小鼠软骨细胞起到保护作用。阻断补体系统可以有效防止膝关节骨性关节炎进展并减少炎症反应，Li等研究发现川芎生物碱活性物质四甲基吡嗪可能通过必需的靶蛋白影响补体和凝血级联信号通路，进而调节
细胞自噬
自噬是细胞降解和回收蛋白质、细胞器以维持细胞内稳态的过程，自噬机制的破坏和紊乱都会导致细胞死亡，这是人体中一种重要的生存机制。研究发现正常软骨中具有高水平表达的自噬调节因子，包括ULK1、Beclin1和LC3-Ⅱ，早期能量缺乏和机械应力会激活自噬进行修复，mTOR作为膝关节骨性关节炎中的关键自噬调节因子，可以直接抑制ULK1，也可以通过抑制TFEB的核易位来阻断溶酶体生物发生，炎症、衰老等因素都会使mTOR表达增加，从而抑制自噬。随着膝关节骨性关节炎进展，自噬水平将不断降低，导致症状不断加重。Yan等研究发现雷帕霉素可以激活膝关节骨性关节炎模型小鼠自噬，上调软骨细胞中LC3的表达，下调NLRP3炎性小体激活，抑制IL-1β和IL-18通过NLRP3/caspase-1/GSDMD轴的细胞外释放，从而减少对关节软骨细胞膜的破坏和关节腔中炎症介质的释放。阮丽萍等研究发现，膝关节骨性关节炎模型大鼠Mankin评分越高，自噬基因Atg5及Atg7表达越低、PI3K/Akt-mTOR通路上调、Be⁃clin-1下调，进而抑制细胞自噬。膝关节骨性关节炎患者机体自噬水平降低是导致关节内稳态失衡的重要原因，mTOR作为自噬调节关键因子，其产生与激活机制目前还未明确。细胞自噬是维持细胞内稳态的重要机制，维持自噬水平的平衡是预防和治疗膝关节骨性关节炎的重要途径。
Ma等研究发现蛇床子素可以促进膝关节骨性关节炎大鼠膝关节软骨中自噬的核心调节因子AMPK和ULK1的磷酸化，从而激活自噬、下调细胞凋亡和软骨基质变性。PI3K/AKT信号通路是自噬激活的作用通路，续断总皂苷可以保护膝关节骨性关节炎大鼠模型的软骨细胞，通过抑制PI3K、AKT、TOR信号通路激活，上调软骨细胞的自噬水平。姚旭等研究发现白芍苷也可通过抑制PI3K、AKT信号通路，增加软骨细胞的自噬，保护关节软骨和减少炎症反应。
细胞凋亡
细胞凋亡不同于细胞死亡，其是由外源性和内源性刺激而激活的高度调控的程序性细胞死亡。软骨细胞的凋亡和炎症反应在膝关节骨性关节炎的发病中起着重要作用，目前关节软骨细胞凋亡中发现3条诱导信号通路，线粒体介导的caspase依赖性通路、内质网应激诱导的未折叠蛋白反应通路和死亡受体通路，此外自噬、脂质等也可推动细胞凋亡。Meng等研究发现PDK1抑制降低了骨关节炎大鼠模型关节软骨细胞凋亡调节因子BAX和Casp-3的表达，增强了BAX拮抗剂BCL-2的表达，而且可以调节自噬，从而进一步抑制细胞凋亡。PERK/Bip信号通路是调控骨关节炎内质网应激的重要信号通路，有研究表明可以调控PERK/Bip信号通路抑制内质网应激引起的细胞凋亡。死亡受体［Fas（CD95/APO-1）、TN⁃FR、TRAIL受体1和2］通过结合死亡配体（FasL、TNF-α、TRAIL）感知细胞外细胞凋亡信号，激活各种靶分子，导致细胞凋亡，也可激活线粒体凋亡通路。破骨细胞相关受体的缺陷导致细胞外基质降解酶的表达下调，聚集蛋白聚糖和COL2A1的上调，Park等研究发现破骨细胞相关受体可以调节细胞凋亡配体TRAIL诱导的软骨细胞凋亡。总之，细胞凋亡机制可以调控软骨细胞的程序性死亡，其机制复杂，未来可以深入研究软骨细胞凋亡的分子机制。中医药可通过多途径干预细胞凋亡以防治膝关节骨性关节炎。隐丹参酮可以调节miR-574-5p的甲基化来下调其表达，从而提高YAF2表达并影响骨关节炎小鼠软骨细胞凋亡。
段超等研究发现人参皂苷Rg1在干预兔膝关节骨性关节炎模型时，可以通过调控软骨细胞凋亡关键因子Bax/Bcl-2表达比例、下调Caspase-3表达，有效抑制软骨细胞过度凋亡，避免软骨组织进行性破坏。
氧化应激
氧化应激是内外部因素的刺激导致体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，是由反应性氧气分子（自由基）在体内产生的一种负面作用，也是导致膝关节骨性关节炎发生、发展的一个重要因素。活性氧是一类含有氧自由基的物质，膝关节骨性关节炎中软骨细胞退化和衰老、滑膜细胞缺氧导致线粒体功能障碍都可以使活性氧的水平升高，进而加剧了氧化应激反应。由此可知，氧化应激是活性氧过量产生的结果。关节机械负荷、损伤、炎症都可以产生活性氧，通过抑制细胞外基质合成、降解细胞外基质、激活基质金属蛋白酶、抑制线粒体氧化磷酸化，还可以诱导NF-κB通路激活和基质金属蛋白酶过量产生，造成关节软骨进一步破坏和炎症反应。氧化应激和炎症具有密切关系，在膝关节骨性关节炎中释放的炎症介质（IL-1β、TNF-α、IL-6等）可以诱导活性氧产生和MMPs表达，植物多酚具有较强抗氧化性和抗炎性，可以通过调控相关促炎信号通路和激活抗氧化防御系统。因此，过度的氧化应激是膝关节骨性关节炎进行性加重的作用因素，活性氧水平升高直接激活氧化应激，清除活性氧是降低氧化应激水平的关键。
膝关节骨性关节炎因氧自由基过量产生，造成软骨合成障碍和破坏加剧。中药多为植物类的根茎入药，具有很强抗氧化作用。姜黄素是一种天然色素，多见于中药姜黄、郁金、莪术等。研究发现，姜黄素在干预骨关节炎小鼠模型过程中，一方面通过激活JAK2/STAT3信号通路增加软骨细胞线粒体抗氧化应激能力，另一方面可以引发脂肪源性间充质干细胞衍生的sEV-CUR，下调叔丁基
肠道菌群生态失调
“肠-关节轴”概念的提出为膝关节骨性关节炎的发病机制和治疗方法提供了新的研究方向。研究表明肠道菌群可以通过免疫系统、内分泌系统、代谢系统调节破骨细胞和成骨细胞，从而影响骨稳态。肠道菌群紊乱可诱导肠道黏膜屏障功能异常，增加肠道屏障的通透性，使微生物、肠道抗原和促炎因子进入循环系统，激活固有免疫系统和适应性免疫系统，从而加重膝关节骨性关节炎。肠道益生菌可以改善宿主微生态平衡。短链脂肪酸是细菌发酵膳食纤维产生的关键微生物代谢产物，对肠道代谢和维持肠道屏障完整性具有重要作用。Cho等研究发现活乳酸菌和丁酸盐干预骨关节炎模型大鼠可改善肠道微环境和恢复异常自噬，能减轻大鼠疼痛并保护关节软骨。肠道菌群在控制膝关节骨性关节炎自噬、氧化应激和炎症方面具有重要作用，一方面肠道微生物群可调节线粒体功能调节因子AMPK活性和PGC-1α信号传导，另一方面丁酸盐可减轻炎症、减少活性氧产生，逆转炎性软骨细胞中的细胞外基质降解。丁酸盐是益生菌和肠道菌群的发酵产物，对维持膝关节骨性关节炎患者肠道菌群结构和减少炎症反应具有重要作用。
研究发现槲皮素干预大鼠骨关节炎模型时，可以改变大鼠肠道菌群特征，增加骨关节炎大鼠粪便肠道代谢物中的丁酸盐水平，逆转代谢组扰动。桂皮醛是中药桂枝的有效成分，临床多用于膝关节骨性关节炎的治疗，研究发现桂皮醛可通过稳定兔肠道中的韦荣氏球菌科、考拉杆菌属、消化球菌科，将兔膝关节骨性关节炎模型的肠道菌群恢复至接近正常状态。一些中药复方对调控肠道菌群稳态也具有良好作用，研究表明
力学机制
现代医学认为机械和酶促因素是导致软骨基质合成、分解代谢失衡并造成软骨细胞破坏的关键。生物力学因素的改变对膝关节骨性关节炎的作用机制是未来的研究方向，包括外部负荷、运动模式、肌肉激活模式、关节（肌肉）骨骼解剖结构和肌肉肌腱形态。机械应力直接导致关节损伤产生的病理力学是造成和放大关节内稳态破坏的重要因素。生物力学因素可以调节免疫炎症，促进炎性因子释放。研究发现机械细胞外基质特性的变化会引发致病性机械转导信号，促进Parkin乙酰化和线粒体自噬过度激活，反应过度和异常的机械负荷可导致软骨细胞基质降解，产生活性氧，从而提高氧化应激水平并激活细胞凋亡程序。目前关于力学机制与肠道菌群紊乱的关系尚未明确揭示，有待进一步研究。中医药干预生物力学机制治疗膝关节骨性关节炎具有独特的优势，目前临床上多以中医外治联合中药治疗，通过改善周围肌肉力量、软组织性能、本体感觉功能、矫正下肢力线等方面进行干预。中药单体和复方均可恢复软骨性能、矫正力线偏距。邢秋娟等研究发现益气化瘀补肾方对恢复膝关节内部力学平衡具有明显优势。此外，研究发现蚁龙通痹汤通过改善软骨下骨最大载荷和弹性模量，可以有效阻止关节炎发展。生物力学机制因素对膝关节骨性关节炎的发展控制及治疗具有重要的临床意义，尤其是对细胞外基质的干预，但是中药如何干预生物力学机制还有待进一步明确，如何恢复患者正常的生物力学平衡是未来预防和治疗膝关节骨性关节炎的重点。
总结与展望
中医药已经广泛应用于膝关节骨性关节炎的预防和治疗，延缓膝关节骨性关节炎的病程进展。中药主要通过降低先天免疫受体表达、抑制T细胞和B细胞活化、免疫系统激活以减轻免疫炎症反应，中药可以促进自噬因子表达、抑制mTOM表达，提高软骨细胞的自噬水平，减轻膝关节骨性关节炎的症状；中药可通过调控细胞因子的释放，减少细胞凋亡的激活，还可通过调节细胞凋亡因子的表达和调控相关信号通路，减少软骨细胞凋亡。中药相关成分具有较强的抗氧化应激，可以清除活性氧、降低膝关节骨性关节炎的氧化应激水平。中药可以通过恢复膝关节骨性关节炎中失调的肠道菌群数维持肠道屏障完整，通过维持和修复生物力学机制维持关节内环境稳态。中药在临床上的应用以复方及加减组合为主，难以制定统一标准，仍需要进一步验证其安全性和有效性，深入挖掘其在膝关节骨性关节炎的干预机制。笔者认为未来可以开展大规模、多中心、随机对照临床试验以更精准地探究中药复方作用于膝关节骨性关节炎的各个发病环节和靶点，基于生物力学机制的中药干预膝关节骨性关节炎是如何减少软骨细胞破坏及维持关节内稳态也可作为新的研究方向。
来源：中国骨与关节损伤杂志2025年10月第40卷第10期
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